Strategi kelangsungan hidup sel kanker dikalahkan dengan pendekatan baru
Beberapa kanker melawan perawatan rutin seperti kemoterapi atau radioterapi karena berbagai “strategi” mereka untuk bertahan hidup. Tetapi dengan memanipulasi proses seluler, para ilmuwan kini telah menemukan cara untuk melewati salah satu mekanisme pertahanan diri kanker.
Autophagy - istilah yang berarti "melahap diri sendiri" dalam bahasa Yunani - biasanya merupakan cara sel untuk tetap teratur dan fungsional.
Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa saat autophagy dipicu, sel memecah elemen yang tidak berguna lagi dan "mendaur ulang" materi untuk digunakan kembali.
Proses ini telah terbukti memiliki implikasi kompleks untuk sel kanker; terkadang membantu menghancurkan mereka, tetapi di lain waktu membantu mereka untuk berkembang.
Salah satu cara sel kanker menggunakan autophagy "untuk kepentingan mereka sendiri" adalah untuk menghindari apoptosis, atau kematian sel.
Apoptosis dan autophagy keduanya mengandalkan mekanisme serupa untuk memecah materi seluler yang tidak lagi berguna. Tapi sementara apoptosis mengambil alih semua pembongkaran ini, akhirnya menyebabkan sel mati, dalam autophagy, kematian ditunda dengan mendaur ulang beberapa bahan seluler.
Dalam banyak kasus, para peneliti telah menemukan bahwa kemoterapi dan radioterapi dapat meningkatkan keberadaan autofagi dalam sel kanker, yang sebenarnya memungkinkan mereka memasuki mode "hiatus" yang membantu mereka menghindari kematian sel dan melanjutkan aktivitasnya nanti.
Sementara para peneliti telah mempelajari pentingnya penghambat autofagi dalam mempromosikan apoptosis, mekanisme yang mendasari yang memungkinkan kematian sel terjadi ketika proses daur ulang ini dihambat masih belum jelas.
Sekarang, para peneliti dari University of Colorado Cancer Center di Aurora telah mulai mengungkap beberapa mekanisme ini, yang juga memungkinkan mereka mengembangkan strategi baru untuk melewati autofagi sel tumor dan memicu kematian mereka dengan lebih efisien.
Hasil studi - yang dipimpin oleh Andrew Thorburn - kini telah dipublikasikan di jurnal tersebut Sel Perkembangan.
Autophagy sebagai 'animasi yang ditangguhkan'
Dalam studi baru, para peneliti menjelaskan bahwa hubungan misterius yang sejauh ini antara autophagy dan apoptosis adalah faktor transkripsi FOXO3a, yang merupakan protein yang membawa “instruksi” tentang apa yang seharusnya terjadi pada tingkat sel.
“Masalahnya,” kata Thorburn, “adalah: banyak pengobatan anti kanker mendorong sel kanker ke ambang kematian. Tapi sel menggunakan autophagy untuk berubah menjadi semacam mati suri, berhenti sementara tapi tidak mati. ”
“Kami tidak ingin sel kanker berhenti; kami ingin mereka mati. Kami menunjukkan bahwa FOXO3a dapat membuat perbedaan antara kedua hasil ini. ”
Andrew Thorburn
Ternyata FOXO3a memainkan peran kunci dalam homeostasis seluler yang terkait dengan autophagy - artinya, membantu mengatur proses itu. Menariknya, autophagy juga membantu mengatur tingkat faktor transkripsi ini.
Dengan kata lain, ketika kehadiran autofagi meningkat, kadar FOXO3a turun, dan ketika autofagi diturunkan regulasi, lebih banyak FOXO3a diproduksi, sehingga meningkatkan proses daur ulang seluler. Ini berarti autofagi tetap pada level yang konstan, terkadang meskipun ada tindakan obat kemoterapi.
Penelitian sebelumnya yang dilakukan di laboratorium Thorburn mengungkapkan bahwa protein lain - yang dikenal sebagai PUMA - adalah kunci dalam "memberi tahu" sel kapan harus merusak diri sendiri. Kini, Thorburn dan timnya juga menemukan bahwa FOXO3a dapat meningkatkan ekspresi gen yang mendorong produksi PUMA.
Singkat cerita, ketika autophagy dihambat, lebih banyak FOXO3a diproduksi, dan ketika itu terjadi, peningkatan level FOXO3a membantu meningkatkan kehadiran autophagy dalam sel kanker lagi. Tetapi pada saat yang sama, faktor transkripsi meningkatkan keberadaan PUMA, yang mendorong kematian sel.
Mekanisme menyarankan terapi kombinasi
Setelah penemuan ini, para ilmuwan tertarik untuk melihat apakah mereka dapat menggunakan mekanisme ini untuk membuat sel kanker lebih rentan terhadap apoptosis. Strategi mereka melibatkan penggunaan penghambat autofagi bersama dengan obat penekan tumor yang disebut Nutlin.
Meskipun obat ini diketahui menghambat pertumbuhan sel kanker, obat itu tidak terikat untuk memicu kematian sel. Jadi, para peneliti ingin mempelajari apakah, dengan memasangkannya dengan penghambat autophagy, apoptosis akan didorong lebih efisien.
Alasan mengapa Thorburn dan rekannya memutuskan untuk menguji kedua terapi secara bersamaan adalah karena penghambatan autofagi dan Nutlin diketahui meningkatkan produksi PUMA, meskipun mereka melakukannya melalui saluran independen: FOXO3a dan faktor transkripsi yang masing-masing dikenal sebagai p53.
"Yang ingin kami lihat," kata penulis pertama Brent Fitzwalter, "adalah apakah kedua hal ini - Nutlin bersama dengan penghambatan autofagi - akan meningkatkan PUMA melewati titik penghambatan pertumbuhan dan menuju kematian sel yang sebenarnya."
Setelah menganalisis serangkaian tes yang dilakukan pada kultur sel dan model tumor kanker tikus, para peneliti sangat senang melihat bahwa strategi ini berhasil seperti yang mereka harapkan.
“[Hasilnya] adalah kami mengubah obat yang dapat memperlambat pertumbuhan tumor tetapi tidak dapat membunuh sel kanker menjadi obat yang sekarang membunuh sel.”
Andrew Thorburn
Temuan ini, para peneliti menambahkan, dapat memberikan dasar untuk uji klinis di masa depan yang menempatkan pengobatan kombinasi ini untuk menguji efeknya.
