Kanker: Mengapa pengujian obat perlu ditingkatkan
Para peneliti terus mengembangkan obat baru untuk melawan kanker, dan meskipun beberapa memang efektif, yang lain tidak pernah memenuhi janjinya. Sebuah studi baru sekarang menjelaskan mengapa banyak obat kanker mungkin tidak bekerja seperti yang dipikirkan oleh para pengembangnya. Namun di dalam masalahnya juga terletak solusinya.
Kanker memengaruhi jutaan orang di seluruh dunia, dan dalam beberapa kasus, kanker tidak merespons bentuk terapi yang biasanya diresepkan dokter.
Untuk alasan ini, para peneliti terus mencari obat yang lebih efektif yang dapat menghentikan kanker. Terkadang, terapi baru ini memenuhi harapan pengembangnya, sementara di lain waktu terapi tersebut gagal.
Ketika pencarian obat antikanker yang lebih baik terus berlanjut, sebuah studi baru telah menemukan bahwa banyak obat baru yang bekerja sering menargetkan mekanisme yang berbeda dari yang dimaksudkan para ilmuwan.
Ini juga dapat menjelaskan mengapa banyak obat baru gagal bekerja.
Penemuan ini berasal dari tim ilmuwan di Cold Spring Harbor Laboratory di New York, yang awalnya berangkat untuk mempelajari masalah yang berbeda. Jason Sheltzer, Ph.D., dan tim awalnya ingin mengidentifikasi gen yang memiliki kaitan dengan tingkat kelangsungan hidup yang rendah di antara orang yang menerima pengobatan kanker.
Tetapi pekerjaan ini membuat mereka menemukan sesuatu yang tidak mereka duga: bahwa MELK, protein yang sebelumnya terkait dengan pertumbuhan kanker, tidak mempengaruhi perkembangan tumor.
Karena tumor kanker mengandung MELK tingkat tinggi, para peneliti mengira bahwa sel kanker menggunakan protein ini untuk berkembang biak. Mereka mengira bahwa dengan menghentikan produksi MELK, ini juga akan memperlambat pertumbuhan tumor.
Namun, Sheltzer dan rekannya menemukan bahwa ini tidak benar. Ketika mereka menggunakan teknologi penyuntingan gen khusus (CRISPR) untuk “mematikan” gen yang mengkodekan produksi MELK, ternyata hal ini tidak mempengaruhi sel kanker, yang terus meningkat seperti semula.
Jika target terapeutik yang diyakini para peneliti menjanjikan tidak berhasil seperti yang diharapkan para ilmuwan, apakah ini juga berlaku untuk target terapeutik lainnya? “Niat saya adalah untuk menyelidiki apakah MELK merupakan penyimpangan,” catat Sheltzer.
Tempat palsu untuk obat baru?
Dalam studi saat ini - yang hasilnya muncul di jurnal Ilmu Kedokteran Terjemahan - Sheltzer dan rekan menyelidiki apakah "mekanisme kerja" yang dijelaskan dari 10 obat baru secara akurat mewakili cara kerja obat.
Para peneliti menguji semua 10 obat dalam uji klinis, dengan bantuan sekitar 1.000 sukarelawan, yang semuanya telah menerima diagnosis kanker.
“Ide dari banyak obat ini adalah mereka memblokir fungsi protein tertentu dalam sel kanker,” jelas Sheltzer.
“Dan apa yang kami tunjukkan adalah bahwa sebagian besar obat ini tidak bekerja dengan memblokir fungsi protein yang dilaporkan mereka blokir. Jadi itulah yang saya maksud ketika saya berbicara tentang mekanisme tindakan, "lanjut Sheltzer.
Peneliti juga menyarankan bahwa "[i] n beberapa pengertian, ini adalah kisah teknologi generasi ini." Para peneliti menjelaskan bahwa sebelum teknologi pengeditan gen menjadi cara yang lebih luas untuk menghentikan produksi protein, para ilmuwan menggunakan teknik yang memungkinkan mereka untuk bertindak atas gangguan RNA.
Ini adalah proses biologis di mana molekul RNA membantu mengatur produksi protein tertentu. Namun, para peneliti menjelaskan bahwa metode ini kurang dapat diandalkan dibandingkan dengan menggunakan teknologi CRISPR. Selain itu, dapat menghentikan produksi protein selain yang semula dimaksudkan.
Jadi tim melanjutkan untuk menguji keakuratan mekanisme kerja obat dengan menggunakan CRISPR. Dalam sebuah eksperimen, mereka berfokus pada obat yang sedang diuji coba yang dimaksudkan untuk menghambat produksi protein yang disebut "PBK".
Hasil? “Ternyata interaksi dengan PBK ini tidak ada hubungannya dengan bagaimana PBK benar-benar membunuh sel kanker,” kata Sheltzer.
Menemukan mekanisme aksi nyata
Langkah selanjutnya adalah mencari tahu apa mekanisme kerja obat yang sebenarnya. Untuk melakukan ini, para peneliti mengambil beberapa sel kanker dan memaparkannya ke obat yang diduga menargetkan PBK dalam konsentrasi tinggi. Kemudian, mereka membiarkan sel beradaptasi dan mengembangkan resistansi terhadap obat itu.
“Kanker sangat tidak stabil secara genom. Karena ketidakstabilan yang melekat ini, setiap sel kanker dalam cawan berbeda dari sel di sebelahnya. Sebuah sel kanker yang secara acak memperoleh perubahan genetik yang menghalangi keefektifan obat akan berhasil di mana yang lain dibunuh, ”Sheltzer menjelaskan.
“Kami bisa memanfaatkan ini. Dengan mengidentifikasi perubahan genetik itu, kami [juga] dapat mengidentifikasi bagaimana obat itu membunuh kanker, ”lanjutnya.
Para peneliti menemukan bahwa sel kanker yang mereka gunakan mengembangkan resistansi terhadap obat dengan mengembangkan mutasi pada gen yang menghasilkan protein lain: CDK11.
Mutasi tersebut berarti bahwa obat tersebut tidak dapat mengganggu produksi protein. Ini menunjukkan bahwa daripada PBK, CDK11 mungkin menjadi target sebenarnya dari obat yang sedang diuji.
“Banyak obat yang diuji pada pasien kanker manusia secara tragis tidak membantu pasien kanker,” catat Sheltzer. Dia menambahkan bahwa jika para ilmuwan mengubah cara mereka melakukan pengujian praklinis, mereka dapat memperoleh pemahaman yang lebih akurat tentang bagaimana obat bekerja, dan siapa yang paling mungkin mereka bantu.
“Jika bukti semacam ini dikumpulkan secara rutin sebelum obat memasuki uji klinis, kami mungkin dapat melakukan pekerjaan yang lebih baik dalam menugaskan pasien ke terapi yang paling mungkin memberikan beberapa manfaat. Dengan pengetahuan ini, saya yakin kami dapat memenuhi janji pengobatan presisi dengan lebih baik. "
Jason Sheltzer, Ph.D.
