Bisakah analisis rambut mendiagnosis skizofrenia?
Pendekatan baru untuk menyelidiki asal usul biologis skizofrenia telah mengidentifikasi kelebihan produksi hidrogen sulfida di otak sebagai faktor.
Baru-baru ini Pengobatan Molekuler EMBO Studi juga menunjukkan bahwa enzim yang membantu memproduksi hidrogen sulfida di otak dan meninggalkan jejak di rambut manusia dapat berfungsi sebagai penanda gejala awal untuk subtipe skizofrenia.
Para peneliti mengusulkan bahwa temuan tersebut dapat mengarah pada kelas baru obat untuk skizofrenia. Perawatan saat ini, yang menargetkan sistem dopamin dan serotonin otak, tidak selalu efektif dan menimbulkan efek samping.
“Menargetkan jalur metabolisme hidrogen sulfida memberikan pendekatan terapeutik baru,” para penulis menyimpulkan, yang penyelidikannya melibatkan tikus yang direkayasa secara genetik, jaringan otak manusia postmortem, dan orang dengan dan tanpa skizofrenia.
Penulis studi senior Dr. Takeo Yoshikawa, yang memimpin tim psikiatri molekuler di Pusat Ilmu Otak RIKEN di Jepang, mencatat bahwa perusahaan obat telah berhenti mengembangkan pengobatan baru untuk skizofrenia.
“Paradigma baru diperlukan untuk pengembangan obat baru,” dia mengamati, menambahkan bahwa “Saat ini, sekitar 30% pasien skizofrenia resisten terhadap terapi antagonis reseptor dopamin D2.”
Mencari penanda yang lebih andal
Singkatnya, studi baru ini mengeksplorasi dasar molekuler dari penanda perilaku skizofrenia yang disebut penghambatan prepuls untuk mengidentifikasi penanda biokimia yang lebih andal dan obyektif.
Kebanyakan orang menanggapi ledakan suara yang tiba-tiba dengan kaget. Namun, jika mereka mendengar ledakan pendek yang lebih kecil - atau prepulse - tepat sebelumnya, ledakan yang lebih besar tidak terlalu mengejutkan mereka. Itu karena prepuls menghambat respons kejut.
Selama beberapa dekade, para ilmuwan telah mengetahui bahwa banyak orang dengan skizofrenia memiliki penghambatan prepuls yang lebih rendah; respon kaget mereka terhadap suara keras yang tiba-tiba berlebihan bahkan ketika ada prepulsif.
Dr. Yoshikawa dan rekan-rekannya menggunakan penghambatan prepuls sebagai titik awal untuk penyelidikan mereka.
Mereka menggunakan strain tikus yang memiliki tingkat penghambatan prepuls berbeda untuk mencari pola ekspresi protein yang mungkin cocok dengan level tersebut.
Pencarian ini mengidentifikasi enzim Mpst. Para peneliti mengamati bagaimana tikus dengan penghambatan prepuls rendah memiliki tingkat Mpst otak yang jauh lebih tinggi daripada tikus dengan penghambatan prepuls tinggi.
Mpst, hidrogen sulfida, dan folikel rambut
Mengetahui bahwa salah satu fungsi Mpst adalah membantu menghasilkan senyawa hidrogen sulfida, tim kemudian menguji otak hewan tersebut dan menemukan bahwa kadar hidrogen sulfida lebih tinggi pada mereka yang memiliki penghambatan prepuls rendah.
“Tidak ada yang pernah berpikir tentang hubungan sebab akibat antara hidrogen sulfida dan skizofrenia,” komentar Dr. Yoshikawa.
"Setelah kami menemukan ini," tambahnya, "kami harus mencari tahu bagaimana hal itu terjadi dan apakah temuan pada tikus ini berlaku untuk orang dengan skizofrenia."
Setelah mengidentifikasi Mpst sebagai tersangka utama mereka, para peneliti kemudian mencari bukti lebih lanjut. Mereka merekayasa tikus yang kekurangan Mpst dan menunjukkan bahwa mereka memiliki penghambatan prepuls yang lebih tinggi daripada tikus biasa.
Hasil ini menyiratkan bahwa mengurangi Mpst mungkin merupakan cara untuk memulihkan penghambatan prepuls.
Pada tahap pengumpulan bukti berikutnya, tim membandingkan jaringan otak postmortem dari orang dengan dan tanpa skizofrenia.
Perbandingan tersebut mengungkapkan ekspresi yang lebih kuat pada gen yang mengkode Mpst di jaringan otak penderita skizofrenia. Selain itu, tampaknya tingkat Mpst sesuai dengan tingkat keparahan gejala skizofrenia sebelum kematian.
Dalam serangkaian tes lain, para peneliti memeriksa folikel rambut dari 149 orang dengan skizofrenia dan 166 orang yang tidak menderita penyakit tersebut. Mereka menemukan tingkat protein yang lebih tinggi yang mentranskripsi informasi dari gen yang mengkode Mpst di folikel dari orang dengan skizofrenia.
Asal epigenetik skizofrenia
Kemungkinan mengembangkan skizofrenia melibatkan interaksi gen dan lingkungan. Contoh interaksi ini adalah perubahan epigenetik di mana tag kimiawi pada DNA dapat mengubah ekspresi gen, seperti mengaktifkan dan menonaktifkannya.
Tes pada tikus dan jaringan otak manusia postmortem telah menunjukkan bahwa tingkat Mpst yang lebih tinggi berkorelasi dengan perubahan DNA yang menghasilkan perubahan permanen pada ekspresi gen. Mengetahui hal ini, tim mencari faktor lingkungan yang mungkin menyebabkan kenaikan Mpst secara permanen.
Karena hidrogen sulfida dapat melindungi dari peradangan yang disebabkan oleh stres, tim tersebut bertanya-tanya apakah stres inflamasi selama perkembangan otak awal mungkin berkontribusi pada akar penyebab skizofrenia.
“Kami menemukan bahwa penanda anti-oksidatif - termasuk produksi hidrogen sulfida - yang mengkompensasi stres oksidatif dan peradangan saraf selama perkembangan otak berkorelasi dengan tingkat Mpst di otak orang dengan skizofrenia,” catat Dr. Yoshikawa.
Berspekulasi tentang apa artinya ini bagi asal mula skizofrenia, dia menyarankan bahwa sekali perubahan epigenetik mengaktifkan kelebihan produksi hidrogen sulfida, itu berlangsung selama sisa hidup individu. Dia menyebut skizofrenia ini yang disebabkan oleh "stres sulfida."
“Hasil kami memberikan prinsip atau paradigma baru untuk merancang obat, dan kami sedang menguji apakah menghambat sintesis hidrogen sulfida dapat mengurangi gejala skizofrenia pada model tikus.”
Dr Takeo Yoshikawa
