Senyawa yang baru dibuat meningkatkan kekebalan anti kanker
Para ilmuwan mungkin telah menemukan cara untuk mengaktifkan "sel T pembunuh alami" dalam tubuh untuk melawan kanker. Temuan ini mungkin mengarah pada perawatan yang lebih efektif yang menghentikan penyebaran kanker.
Studi baru - sekarang diterbitkan di jurnal Biologi Kimia Sel - dipimpin oleh profesor kimia Amy Howell, dari University of Connecticut di Mansfield.
Selama bertahun-tahun, Prof. Howell dan timnya mencari senyawa yang akan mengaktifkan sel kekebalan manusia yang disebut sel Invariant natural killer T (iNKT).
Sel iNKT memberikan amunisi penting bagi sistem kekebalan kita dalam memerangi infeksi tetapi juga penyakit seperti kanker, lupus, dan sklerosis ganda.
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa senyawa tertentu dapat mengaktifkan sel iNKT pada tikus dengan merangsang respons jenis sel kekebalan lain yang disebut sitokin.
Namun, hingga saat ini, pencapaian prestasi serupa dalam sel manusia masih belum tercapai oleh para ilmuwan - sebagian karena mengaktifkan sel iNKT melepaskan berbagai jenis sitokin: beberapa merangsang respons kekebalan, sementara yang lain menghambatnya.
Tetapi sekarang, para peneliti telah menemukan jalan keluar dari teka-teki ini, dengan merancang suatu senyawa secara khusus sehingga tidak memicu reaksi kekebalan yang bertentangan.
Senyawa tersebut disebut AH10-7. Prof. Howell mengatakan tentang itu, "Salah satu tujuan di bidang ini adalah untuk mengidentifikasi senyawa yang memperoleh respons yang lebih bias atau selektif dari sel iNKT, dan kami dapat menggabungkan fitur di AH10-7 yang melakukan itu."
AH10-7 berhasil di mana orang lain gagal
Senyawa baru ini telah dirancang sedemikian rupa sehingga secara selektif hanya menargetkan jenis sitokin pelawan tumor tertentu: sitokin Th1.
Para peneliti telah mencoba mencapai hal ini selama beberapa dekade, dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa versi sintetis dari apa yang disebut ligan α-GalCer - yaitu, ligan yang mengatur respons autoimun dan bagaimana sistem kekebalan kita merespons tumor - dapat melawan tumor pada tikus.
Untuk membuat versi sintetik senyawa yang efektif bagi manusia, Prof. Howell dan timnya membuat dua perubahan utama.
Pertama-tama, mereka menambahkan ester hidrocinnamoyl ke gula dalam ligan, yang menstabilkannya dan meningkatkan kemampuannya untuk mengaktifkan sel iNKT dengan menahannya di dekat permukaan molekul antigen.
Kedua, mereka mengubah basa molekul, yang membuat senyawa tersebut menargetkan sitokin Th1 secara eksklusif.
Kedua perubahan ini bekerja secara sinergis untuk membuat senyawa tersebut lebih efektif dalam mengaktifkan sel iNKT manusia, jelas Prof. Howell.
AH10-7 bekerja pada tikus dengan sel mirip manusia
Penulis studi terkait Jérôme Le Nours, seorang ahli biologi struktural di Monash University di Melbourne, Australia, menjelaskan teknologi yang mereka gunakan untuk melihat senyawa tersebut bekerja.
“Dengan mengekspos bentuk kristal dari kompleks molekuler ke berkas sinar-X intensitas tinggi di Synchrotron Australia,” kata Le Nours, “kami dapat memperoleh gambar 3-D rinci dari interaksi molekuler antara pembunuh alami invarian Reseptor sel T dan AH10-7. "
“Ini memungkinkan kami untuk mengidentifikasi faktor struktural yang bertanggung jawab atas potensi AH10-7 dalam mengaktifkan sel iNKT. Wawasan yang berharga ini dapat mengarah pada pengembangan ligan anti-metastasis yang lebih efektif, ”tambahnya.
Terakhir, para peneliti juga menguji senyawa tersebut pada tikus yang telah dimodifikasi secara genetik untuk mereplikasi respons sel iNKT manusia. AH10-7 berhasil menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel melanoma.
Rekan penulis studi José Gascón, seorang profesor kimia di University of Connecticut, merangkum temuan ini.
"Kami mensintesis senyawa baru, mendemonstrasikan keefektifannya dengan data biologis, dan mempelajari lebih lanjut tentang interaksinya dengan protein melalui kristalografi sinar-X dan analisis komputasi."
“Kami menyediakan protokol agar ilmuwan lain dapat merancang molekul terkait secara rasional yang memperoleh respons yang diinginkan dari sel iNKT,” tambahnya.
