Leukemia myeloid akut: Pengobatan baru mengatasi resistensi kemo
Ilmuwan telah mengungkapkan cara baru untuk mengatasi resistensi kemoterapi pada leukemia myeloid akut. Jika terobosan di laboratorium diterjemahkan ke dalam klinik, itu bisa sangat meningkatkan prospek kelangsungan hidup orang-orang dengan kanker darah langka.
Peneliti dari Rumah Sakit Ottawa dan Universitas Ottawa, keduanya di Kanada, melihat bahwa kekurangan protein yang disebut MTF2 membantu mengubah ekspresi gen dalam sel leukemia myeloid akut (AML) sedemikian rupa sehingga mereka akan mengembangkan resistansi terhadap kemoterapi.
Sel AML yang kekurangan MTF2, para ilmuwan menemukan, mengekspresikan gen pemicu kanker yang disebut secara berlebihan MDM2. Ini memblokir protein penekan tumor p53 dan mengganggu proses siklus sel yang menyebabkan kematian sel ketika kemoterapi merusak sel.
Mereka kemudian menguji efek pemblokiran MDM2 dalam model tikus AML yang tahan kimiawi. Semua tikus yang menerima pengobatan bersamaan dengan kemoterapi bertahan dan menunjukkan "remisi total", sedangkan tikus yang hanya menerima kemoterapi meninggal.
Sebuah laporan studi - bersama dengan akun rinci dari mekanisme ekspresi gen yang terlibat - sekarang ditampilkan dalam jurnal Penemuan Kanker.
Penulis studi senior William Stanford, yang merupakan profesor di Universitas Ottawa dan juga bekerja sebagai ilmuwan senior di Rumah Sakit Ottawa, mengatakan bahwa tim "terpesona" oleh hasilnya.
"Jika temuan ini," lanjutnya, "bertahan dalam uji klinis, kami dapat memiliki pengobatan baru untuk orang yang hampir pasti meninggal karena penyakit mereka hari ini."
AML dan chemoresistance
AML adalah kanker darah yang dimulai di sumsum tulang, tempat tubuh membuat sel darah baru. Kanker segera menyebar ke aliran darah. Dalam beberapa kasus, dapat juga menyebar ke bagian tubuh lain, seperti hati, limpa, sistem getah bening, testis, otak, dan sumsum tulang belakang.
Meski jarang, AML adalah kanker darah paling umum pada orang dewasa. Biasanya menyerang setelah usia 45 tahun, tetapi juga dapat menyerang orang yang lebih muda, termasuk anak-anak. Risiko rata-rata mengembangkan AML selama hidup seseorang di Amerika Serikat adalah sekitar 0,5 persen.
Menurut American Cancer Society (ACS), akan ada sekitar 19.520 kasus baru AML di AS pada tahun 2018 dan sekitar 10.670 kematian akibat penyakit tersebut.
Mengatasi resistensi terhadap kemoterapi merupakan tantangan utama dalam menangani AML. Kebanyakan orang yang meninggal karena penyakit ini meninggal karena chemoresistance. Sekitar sepertiga orang tidak merespons sama sekali, sementara 40-50 persen mungkin merespons pada awalnya, tetapi kemudian kanker mereka kembali.
Dalam penelitian sebelumnya, Prof. Stanford dan timnya telah menemukan bahwa MTF2 penting untuk pembuatan darah. Mereka menyiapkan penyelidikan baru ini untuk mengeksplorasi peran protein dalam kanker.
MTF2 membantu memblokir gen pemicu kanker
Menggunakan sampel yang diambil dari orang dengan AML, tim menemukan bahwa kemungkinan masih hidup 5 tahun setelah kemoterapi dimulai adalah tiga kali lebih tinggi pada mereka yang memiliki “aktivitas MTF2 normal” dalam sel AML mereka dibandingkan dengan mereka yang memiliki aktivitas rendah.
Pada awalnya, mereka berpikir untuk menggunakan MTF2 sebagai penanda biologis untuk mengidentifikasi orang dengan AML mana yang paling diuntungkan dari perawatan eksperimental.
“Tapi kemudian,” Prof Stanford menjelaskan, “kami mulai berpikir bahwa jika kami dapat memahami apa yang dilakukan MTF2, mungkin kami dapat menggunakan informasi ini untuk mengembangkan pengobatan baru.”
Mereka kemudian menyelidiki lebih dalam aktivitas MTF2 dan mengungkapkan bahwa protein mengubah ekspresi gen dengan memungkinkan tag kimia ditempatkan di dekat gen pemicu kanker. MDM2. Tag mengurangi ekspresi gen.
Ketika tim mengekspos sel AML dengan aktivitas MTF2 normal ke kemoterapi, mereka mengalami takdir normal sel yang rusak: sejenis kematian sel terprogram yang disebut apoptosis. Ini karena keberadaan MTF2 memungkinkan adanya tag kimiawi yang menghambat MDM2.
Namun, sel AML dengan aktivitas MTF2 rendah tidak memiliki fasilitas untuk menempatkan tag di dekat MDM2 dan mengurangi ekspresinya. Oleh karena itu, mereka tidak memasuki jalur kematian sel dan terus hidup dan membelah, bahkan ketika tim memaparkan mereka pada kemoterapi dalam jumlah tinggi.
MDM2 penghambat dengan kemoterapi
Para peneliti kemudian menguji obat yang memblokir MDM2 pada model mouse AML. Mereka merancang model menggunakan sel AML yang tahan kimiawi dari manusia.
Semua tikus yang menerima keduanya MDM2 penghambat dan kemoterapi bertahan selama studi 4 bulan, sedangkan mereka yang hanya menerima kemoterapi meninggal.
Rekan penulis studi senior Dr. Caryn Y. Ito, peneliti senior di Rumah Sakit Ottawa, mengatakan bahwa mereka sangat terdorong oleh data praklinis dari penelitian pada hewan.
Masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan, seperti menemukan obat yang tepat untuk uji coba dan mengembangkan tes untuk mengidentifikasi pasien yang paling mungkin merespons pengobatan eksperimental.
“Kami sangat terkejut dengan temuan ini, yang kami harap dapat segera diterjemahkan ke dalam klinik.”
Dr. Caryn Y. Ito
