Kanker otak agresif: Mengapa imunoterapi gagal?
Riset baru itu kini muncul di jurnal Pengobatan Alam memeriksa tumor glioblastoma, dan hasilnya membuat para ilmuwan semakin dekat untuk memahami mengapa bentuk kanker otak ini tidak merespons imunoterapi sebaik kanker lainnya.
Imunoterapi adalah jenis pengobatan yang bertujuan untuk meningkatkan sistem kekebalan dalam melawan kanker.
Terapi ini terbukti sangat berhasil melawan berbagai kanker agresif, seperti kanker payudara triple-negatif.
Namun, imunoterapi sebenarnya membantu kurang dari 1 dari 10 orang dengan glioblastoma.
Ini adalah bentuk kanker otak dengan prospek median hanya 15-18 bulan.
Jadi, mengapa imunoterapi tidak bekerja secara efektif pada tumor ini? Sebuah tim ilmuwan yang dipimpin oleh Raul Rabadan, Ph.D. - seorang profesor biologi sistem dan informatika biomedis di Kolese Dokter dan Ahli Bedah Vagelos Universitas Columbia di New York City, NY - berangkat untuk menyelidiki.
Peran protein PD-1 pada kanker
Seperti yang dijelaskan para ilmuwan, kanker terkadang menghalangi aktivitas sistem kekebalan dengan mempengaruhi protein yang disebut PD-1.
PD-1 hadir pada sel kekebalan yang disebut sel T. Di sana, ini membantu memastikan bahwa sistem kekebalan tidak berlebihan saat bereaksi terhadap ancaman. Ketika PD-1 berikatan dengan protein lain yang disebut PD-L1, ia menghentikan sel T menyerang sel lain - termasuk sel tumor.
Jadi, beberapa obat imunoterapi bekerja dengan memblokir PD-1, yang "melepaskan rem pada sistem kekebalan" dan membiarkan sel T lepas dan membunuh sel kanker.
Penghambat PD-1 berhasil pada sebagian besar jenis kanker, jadi Prof. Rabadan dan rekannya bertanya-tanya apa efek obat ini pada glioblastoma. Mereka mempelajari lingkungan mikro tumor - yaitu sel yang mempertahankan pertumbuhan tumor - pada 66 orang dengan glioblastoma.
Para peneliti memeriksa lingkungan mikro tumor baik sebelum dan sesudah merawat tumor dengan penghambat PD-1 nivolumab atau pembrolizumab.
Dari 66 kasus glioblastoma, 17 menanggapi imunoterapi untuk jangka waktu minimal 6 bulan.
Memprediksi respons seseorang terhadap pengobatan
Analisis genomik dan transkriptomik para peneliti menunjukkan bahwa sisa tumor tersebut memiliki lebih banyak mutasi pada gen yang disebut PTEN, yang biasanya menyandi enzim yang bertindak sebagai penekan tumor.
Selain itu, Prof. Rabadan dan rekan-rekannya menemukan bahwa semakin tinggi jumlah PTEN mutasi meningkatkan jumlah makrofag. Ini adalah sel-sel kekebalan yang biasanya “memakan” bakteri, virus, dan mikroorganisme lainnya.
Makrofag juga membersihkan sel-sel mati dan limbah sel, serta merangsang aktivitas sel-sel kekebalan lainnya.
Pada glioblastoma, makrofag memicu faktor pertumbuhan, yang memicu pertumbuhan dan penyebaran sel kanker. Selain itu, analisis tersebut mengungkapkan bahwa sel kanker pada tumor glioblastoma sangat rapat, yang dapat mempersulit sel kekebalan untuk menembus dan menghancurkan tumor.
Di sisi lain, tumor yang merespons pengobatan memiliki lebih banyak perubahan genetik pada jalur pensinyalan MAPK, yang merupakan kunci untuk mengatur fungsi seluler.
Rekan penulis studi Dr. Fabio M. Iwamoto - neuro-onkologi dan asisten profesor neurologi di Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons - mengomentari temuan tersebut, dengan mengatakan:
"Mutasi ini terjadi sebelum pasien diobati dengan penghambat PD-1, jadi pengujian mutasi mungkin menawarkan cara yang dapat diandalkan untuk memprediksi pasien mana yang cenderung merespons imunoterapi."
Penulis penelitian juga menyarankan bahwa tumor glioblastoma yang memiliki mutasi MAPK dapat merespons lebih baik terhadap pengobatan gabungan penghambat PD-1 dan obat-obatan yang ditargetkan untuk MAPK. Namun, pendekatan terapeutik seperti itu masih membutuhkan pengujian lebih lanjut.
Prof. Rabadan menyatakan, "Kami masih di awal memahami imunoterapi kanker, khususnya di glioblastoma."
“Tetapi penelitian kami menunjukkan bahwa kami mungkin dapat memprediksi pasien glioblastoma mana yang mungkin mendapat manfaat dari terapi ini. Kami juga telah mengidentifikasi target baru untuk pengobatan yang dapat meningkatkan imunoterapi untuk semua pasien glioblastoma. ”
