Mikroba usus dapat memacu sistem kekebalan untuk menyerang kanker
Sebuah penelitian di seluruh dunia telah mengidentifikasi bakteri usus yang dapat meningkatkan kemampuan sistem kekebalan untuk melawan tumor. Penemuan ini akan membantu meningkatkan dan mempersonalisasi perawatan imunoterapi untuk kanker.
Imunoterapi adalah istilah umum untuk perawatan yang meningkatkan kemampuan tubuh sendiri untuk menangani penyakit.
Salah satu pengobatan tersebut menggunakan obat yang disebut inhibitor pos pemeriksaan kekebalan.
Ini memblokir protein yang diproduksi sel kanker dan yang melindunginya dari serangan sel kekebalan.
Namun, tidak semua kasus kanker merespons pengobatan dengan penghambat checkpoint imun, dan obat-obatan tersebut juga dapat menyebabkan efek samping yang parah.
Yang baru Komunikasi Alam studi mengungkapkan informasi yang akan membantu mengidentifikasi orang mana yang paling mungkin mendapat manfaat dari pengobatan dengan penghambat checkpoint imun.
Informasi tersebut berkaitan dengan mekanisme molekuler di mana bakteri usus berinteraksi dengan sistem kekebalan untuk mempengaruhi kemampuannya melawan kanker.
Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute di La Jolla, CA, memimpin tim internasional yang besar yang mengerjakan penelitian, yang juga melibatkan kolaborasi dengan tiga rumah sakit.
Bakteri usus, sistem kekebalan, dan melanoma
Thomas Gajewski adalah profesor imunoterapi kanker di Universitas Chicago, IL, dan tidak terlibat dalam penyelidikan. Dia menggambarkannya sebagai "langkah penting" untuk memperluas "jumlah orang yang mendapat manfaat dari imunoterapi."
Para peneliti mengidentifikasi 11 jenis bakteri usus yang interaksinya dengan sistem kekebalan membantu memperlambat pertumbuhan tumor melanoma pada tikus.
Selain itu, mereka menyoroti jalur pensinyalan yang disebut respon protein yang tidak dilipat (UPR) sebagai penghubung utama antara bakteri usus dan kemampuan melawan antitumor dari sistem kekebalan.
UPR adalah proses seluler yang membantu menjaga populasi protein tetap stabil dan sehat dengan membersihkan protein yang menyebabkan stres sel terlipat secara tidak benar.
Para peneliti menemukan bahwa aktivitas UPR lebih rendah pada orang dengan melanoma yang kankernya merespons penghambat checkpoint imun.
Mereka menyarankan bahwa ini menyoroti aktivitas UPR sebagai penanda potensial untuk memilih orang dengan melanoma yang lebih mungkin mendapat manfaat dari terapi pos pemeriksaan kekebalan.
“Hasil ini,” kata penulis studi senior Ze'ev Ronai, seorang profesor di Sanford Burnham Prebys, “[…] mengidentifikasi kumpulan strain bakteri yang dapat mengaktifkan kekebalan antitumor dan biomarker yang dapat digunakan untuk stratifikasi orang dengan melanoma untuk pengobatan dengan penghambat checkpoint. "
Perlu meningkatkan terapi penghambat checkpoint
Meskipun jauh lebih jarang daripada kebanyakan jenis kanker kulit, melanoma paling mungkin menyerang jaringan di sekitarnya dan menyebar ke tempat lain di tubuh. Kecenderungannya untuk menyebar membuat melanoma menjadi kanker yang serius dan berpotensi mengancam nyawa.
Menurut American Cancer Society (ACS), melanoma bertanggung jawab atas sekitar 1 persen dari semua kanker kulit, tetapi menyebabkan kematian terbanyak akibat kanker kulit di Amerika Serikat.
ACS memperkirakan bahwa selama 2019, sekitar 96.480 orang akan mengetahui bahwa mereka menderita melanoma dan 7.230 orang akan meninggal karena kanker kulit di AS.
Pengobatan dengan penghambat pos pemeriksaan kekebalan memiliki efek dramatis dalam meningkatkan tingkat kelangsungan hidup orang dengan melanoma, tetapi kanker masih memiliki risiko tinggi menyebabkan kematian setelah menyebar.
Bahkan ketika dokter menggabungkan terapi pos pemeriksaan kekebalan dengan perawatan lain, mereka hanya bekerja untuk sekitar setengah dari semua kasus. Selain itu, orang dengan kanker responsif mungkin masih mengalami reaksi autoimun, durasi respons terbatas, dan bahkan resistansi terhadap terapi.
Studi terbaru menambah bukti yang berkembang bahwa mikroba usus dapat mempengaruhi efektivitas imunoterapi. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan, misalnya, bahwa beberapa jenis bakteri usus dapat meningkatkan efektivitas pengobatan, sementara antibiotik dan probiotik tertentu dapat menguranginya.
Model mouse yang berguna
Untuk penyelidikan mereka, Prof. Ronai dan rekan-rekannya menggunakan tikus yang kekurangan protein jari CINCIN 5 (RNF5), yang membantu sel menghilangkan protein yang tidak terlipat dengan benar.
Mereka menemukan bahwa tikus ini dapat menghentikan pertumbuhan tumor melanoma selama sistem kekebalan dan populasi mikroba usus mereka sehat dan utuh.
Namun, jika mereka menempatkan tikus yang kekurangan RNF5 dengan tikus yang tidak kekurangan protein, atau jika mereka merawatnya dengan antibiotik, hewan tersebut kehilangan kemampuannya untuk melawan tumor melanoma. Ini menunjukkan bahwa mikroba usus memainkan peran kunci dalam pertahanan kekebalan antitumor.
Penyelidikan lebih lanjut mengungkapkan keterlibatan beberapa komponen sistem kekebalan di usus dan penurunan UPR di sel kekebalan dan usus sudah cukup untuk mengaktifkan sel kekebalan.
Dengan menggunakan teknik lanjutan, tim tersebut melihat bahwa tikus yang dibungkam RNF5 memiliki populasi 11 strain bakteri yang lebih besar. Ketika mereka mentransplantasikan strain ini ke tikus bebas kuman yang tidak memiliki bakteri usus, mereka memicu respons antitumor dan mengurangi pertumbuhan tumor melanoma.
Dalam serangkaian tes terakhir, tim mengkonfirmasi hasil sampel jaringan dari tiga kelompok terpisah orang dengan melanoma yang kemudian menerima pengobatan dengan penghambat pos pemeriksaan.
Tes ini mengungkapkan bahwa respons terhadap pengobatan berkorelasi dengan tingkat komponen UPR, yang menunjukkan bahwa komponen ini dapat berfungsi sebagai penanda potensial untuk memprediksi siapa yang paling mungkin mendapat manfaat dari imunoterapi.
Para peneliti sekarang berencana untuk mengidentifikasi molekul antitumor yang dihasilkan bakteri usus.Mereka kemudian bermaksud untuk menguji kekuatan antitumor molekul dan mencari tahu probiotik mana yang dapat meningkatkan keefektifannya pada orang dengan melanoma.
Prof Ronai mengatakan bahwa ada juga sudut pandang lain yang ingin mereka jelajahi. Selama penelitian, mereka memperhatikan bagaimana tikus yang kekurangan RNF5 lebih rentan terhadap peradangan usus. Ini juga merupakan efek samping dalam beberapa terapi pos pemeriksaan.
Mungkin tim dapat menggunakan “model yang kuat ini,” tambahnya, untuk mengetahui bagaimana memperbaiki “keseimbangan antara autoimunitas dan kekebalan antitumor” untuk membantu lebih banyak orang mendapatkan manfaat dari imunoterapi.
"Studi kami menetapkan hubungan formal antara mikrobioma dan kekebalan antitumor dan menunjukkan peran UPR dalam proses ini, menjawab pertanyaan yang telah lama dicari di lapangan."
Prof. Ze’ev Ronai
