Alzheimer: Melindungi 'pembangkit tenaga' sel dapat memicu pengobatan baru
Cedera pada mitokondria - pembangkit tenaga kecil di dalam sel yang memberi mereka energi - memicu peristiwa yang terjadi pada awal penyakit Alzheimer dan mungkin menawarkan target pengobatan yang menjanjikan.
Demikian kesimpulan studi baru yang diterbitkan dalam jurnal Alzheimer & Demensia yang menunjukkan bagaimana amiloid beta oligomerik — protein yang sangat toksik - mengganggu mitokondria.
Studi tersebut juga mengungkapkan bagaimana pra-perawatan dapat melindungi sel-sel otak manusia dari kerusakan tersebut.
"Mitokondria," kata penulis utama Dr. Diego Mastroeni, asisten profesor di Arizona State University di Tempe, "adalah sumber utama energi dalam sel otak dan kekurangan dalam metabolisme energi telah terbukti menjadi salah satu peristiwa paling awal dalam penyakit Alzheimer. patobiologi. "
Alzheimer adalah penyakit mematikan yang menghancurkan jaringan otak dan merampas kemampuan orang untuk berpikir, mengingat, membuat keputusan, bersosialisasi, dan hidup mandiri.
Ini adalah bentuk demensia yang paling umum dan penyebab kematian keenam di Amerika Serikat, di mana lebih dari 5 juta orang mengidap kondisi tersebut.
Beban penyakit Alzheimer di AS terus bertambah seiring bertambahnya usia penduduk. Biaya Alzheimer dan demensia lainnya diperkirakan akan meningkat dari $ 259 miliar menjadi $ 1,1 triliun antara tahun 2017 dan 2050.
Seiring perkembangannya, penyakit ini mengubah biologi dan kimiawi otak yang menyebabkan sel-sel saraf, atau neuron, binasa dan jaringan menyusut.
Saat ini tidak ada obat atau pengobatan efektif yang secara signifikan memperlambat kemajuan penyakit Alzheimer.
Tanda-tanda perubahan jaringan awal diketahui terjadi sebelum gejala perilaku Alzheimer muncul; Namun, terlepas dari beberapa teori yang kuat, penyebab pastinya tetap menjadi misteri.
Amiloid beta dan penyakit Alzheimer
Sebuah teori dominan tentang asal mula Alzheimer menyatakan bahwa akumulasi fragmen protein lengket yang disebut amiloid beta memicu rangkaian peristiwa di otak yang mengarah pada penyakit tersebut.
Bukti utama yang mendukung teori amiloid ini adalah bahwa otopsi otak orang yang meninggal dengan penyakit Alzheimer memiliki dua jenis akumulasi protein abnormal yang berbeda: kusut di dalam sel dan plak di antara sel.
Tanda-tanda Alzheimer ini ditemukan terutama di hipokampus, neokorteks, dan bagian lain dari otak yang berada di bawah korteks dan penting untuk berpikir, mengingat, dan belajar.
Namun, karena penelitian telah menyelidiki lebih dalam penyakit dan kemungkinan penyebabnya, masalah dengan teori amiloid telah muncul, kata penulis studi baru tersebut.
Satu masalah menyangkut ketidakkonsistenan dalam bukti. Sebagai contoh, beberapa penelitian telah melaporkan bahwa, meskipun terdapat banyak plak amiloid di otak mereka, beberapa pasien yang lebih tua tidak menunjukkan defisit yang dapat diukur dalam pemikiran dan ingatan, sementara pasien lain dengan gejala mirip Alzheimer yang parah menunjukkan sangat sedikit penumpukan protein amiloid yang abnormal. .
Alasan lain untuk mempertanyakan teori amiloid adalah bahwa obat eksperimental yang menargetkan amiloid sebagai cara untuk mengobati Alzheimer telah menunjukkan hasil yang mengecewakan dalam uji klinis dan gagal menghentikan penurunan tersebut.
Pertanyaan dan masalah ini telah membuat para peneliti berpendapat bahwa plak dan kekusutan kemungkinan muncul pada tahap selanjutnya dari Alzheimer dan pemicu lain yang terlibat.
Peran mitokondria?
Mitokondria adalah kompartemen kecil di dalam sel tempat oksigen dan nutrisi berubah menjadi adenosin trifosfat (ATP), yang merupakan sumber utama bahan bakar untuk aktivitas seluler.
“Penelitian selama puluhan tahun” telah mengungkapkan bahwa pembangkit tenaga seluler ini berbeda antara otak penderita Alzheimer dan otak yang sehat.
Hal ini mengarah pada pandangan bahwa mitokondria memainkan peran penting dalam Alzheimer, tidak hanya sebagai kontributor tetapi juga sebagai pemicu penyakit.
Perdebatan saat ini berkisar dari menyarankan bahwa amiloid beta menyebabkan disfungsi mitokondria hingga mengusulkan bahwa "kaskade" perubahan mitokondria "secara hierarkis menggantikan" perkembangan amiloid beta.
Argumen lain dalam debat tersebut mengusulkan bahwa, pada penyakit Alzheimer, bentuk beta amiloid yang "sangat beracun" - yang dikenal sebagai oligomeric amyloid beta - mempercepat penurunan mitokondria yang terjadi secara alami seiring bertambahnya usia.
Studi baru, yang meneliti dampak oligomeric amyloid beta pada mitokondria dalam sel otak, memberikan bukti baru ke arah ini.
Bukti gangguan pada mitokondria
Untuk penelitian mereka, Dr. Mastroeni dan rekannya mengekstraksi neuron piramidal dari hipokampus di otak pasien yang meninggal karena penyakit Alzheimer.
Neuron piramidal telah digambarkan sebagai "penggerak dan penggerak" otak dan penting untuk proses kognitif. Penyakit yang menyia-nyiakan otak seperti Alzheimer diketahui membunuh sel-sel ini secara tidak proporsional.
Ketika mereka mempelajari neuron piramidal hipokampus, para peneliti menemukan bukti - dalam bentuk ekspresi berkurang dari banyak gen mitokondria - yang menunjukkan bahwa mitokondria mereka telah terganggu oleh beta amiloid oligomer.
Mereka menemukan penurunan ekspresi gen mitokondria yang sama terjadi ketika mereka mengekspos sel dari garis sel neuroblastoma manusia ke protein beracun.
Jenis sel lain - seperti sel astrosit dan mikroglia - yang diekstrak dari hipokampus otak yang sama yang terkena penyakit Alzheimer, tidak menunjukkan bukti adanya gangguan mitokondria. Sel astrosit dan mikroglia memberikan dukungan seperti menjaga keseimbangan kimiawi dan menyuplai nutrisi.
Prapengobatan dapat melindungi neuron
Dalam rangkaian percobaan lain, para peneliti merawat neuron manusia di laboratorium dengan senyawa yang secara struktural mirip dengan CoQ10, yang dikenal untuk meningkatkan ATP dan membatasi stres oksidatif, proses lain yang dapat menurunkan mitokondria.
Ketika mereka mengekspos neuron yang telah dirawat sebelumnya ke oligomeric amyloid beta, mereka menunjukkan tanda-tanda kerusakan mitokondria yang berkurang. Mereka berpendapat bahwa hasil ini dapat membuka jalan bagi pengobatan baru untuk penyakit Alzheimer.
“Studi ini memperkuat toksisitas oligomeric amyloid beta pada neuronal mitochondria dan menekankan pentingnya senyawa pelindung untuk melindungi mitokondria dari toksisitas oligomeric amyloid beta.”
Dr Diego Mastroeni
