Leukemia: Apakah gen mempengaruhi cara orang menanggapi terapi?
Leukemia myeloid akut, atau kanker yang mempengaruhi sumsum tulang, berkembang dengan cepat. Penyebabnya belum dipahami dengan baik. Perawatan umum untuk jenis leukemia ini adalah kemoterapi, tetapi beberapa orang meresponsnya lebih baik daripada yang lain. Sebuah studi baru menjelaskan mengapa demikian.
Menurut studi terbaru - temuan yang sekarang muncul di jurnal Wawasan JCI - Pendekatan kemoterapi untuk leukemia myeloid akut (AML) memiliki tingkat respons 40-70 persen.
Namun, "lebih dari separuh pasien kambuh dalam 3 tahun".
Apa yang membuat beberapa individu merespons pengobatan dengan lebih baik, dan siapa yang cenderung tidak mengalami kekambuhan setelah terapi?
Penulis studi pertama Dr. Irum Khan dan rekan-rekannya dari University of Illinois di Chicago (UIC) melaporkan bahwa sekitar sepertiga orang yang didiagnosis dengan AML memiliki varian gen tertentu yang disebut NPM1, dan orang-orang inilah yang memiliki respons yang lebih baik. untuk pengobatan.
Dalam studi mereka, para peneliti menunjukkan bagaimana mutasi NPM1 bermanfaat bagi orang dengan AML, dan mereka mendiskusikan bagaimana temuan mereka dapat menghasilkan terapi yang lebih baik dan lebih efisien untuk kondisi ini.
Mutasi genetik kunci
Seperti yang dijelaskan para peneliti, hubungan antara mutasi gen NPM1 dan peningkatan tingkat respons pertama kali ditemukan oleh peneliti UIC Andrei Gartel dan rekannya dalam penelitian sebelumnya.
NPM1 mengkodekan protein dengan nama yang sama, yang selanjutnya mengatur aktivitas dan mempengaruhi posisi protein lain yang dikenal sebagai FOXM1. Biasanya, protein NPM1 menyimpan FOXM1 di dalam inti sel.
Dalam sel kanker, ini memungkinkan FOXM1 untuk mengaktifkan onkogen tertentu, atau gen yang berperan dalam pertumbuhan kanker saat aktif. Orang dengan tingkat FOXM1 yang sangat tinggi sering melihat hasil yang lebih buruk setelah pengobatan.
Namun, pada individu dengan mutasi spesifik pada gen NPM1, FOXM1 “didorong” keluar dari inti sel - di mana ia dapat mempengaruhi aktivitas gen - dan ke dalam sitoplasma, sehingga memastikan bahwa protein ini “diisolasi” dan tidak dapat berinteraksi dengannya. onkogen.
Ini berarti bahwa orang dengan mutasi gen NPM1 merespons kemoterapi dengan lebih baik, serta mengalami hasil jangka panjang yang lebih baik.
Karena hasil ini, para peneliti UIC berhipotesis bahwa jika mereka dapat menargetkan dan memblokir FOXM1 pada orang dengan AML yang tidak memiliki varian gen NPM1 yang menguntungkan, mereka mungkin dapat meningkatkan respons individu tersebut terhadap kemoterapi.
Bagaimana satu protein mempengaruhi prognosis
Dalam studi baru, Khan, Gartel, dan rekan memutuskan untuk melihat lebih dekat mekanisme protein NPM1 dan FOXM1 dalam kasus AML. Pertama, mereka mengumpulkan dan menganalisis sampel sel sumsum tulang dari 77 orang yang didiagnosis dengan kondisi ini.
Analisis para peneliti menegaskan bahwa keberadaan FOXM1 dalam inti sel dikaitkan dengan respons yang lebih buruk terhadap kemoterapi.
“Ketika kami kemudian melihat catatan medis pasien, kami melihat bahwa mereka yang memiliki FOXM1 di dalam inti sel kankernya memiliki hasil pengobatan yang lebih buruk, tingkat resistensi kemoterapi yang lebih tinggi, dan tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah dibandingkan dengan pasien tanpa kehadiran FOXM1 di dalam nukleus. . ”
Dr Irum Khan
Mereka juga menguji hasil ini pada model tikus leukemia, dengan tikus direkayasa untuk menghasilkan lebih banyak FOXM1, yang akan merangsang perkembangan penyakit ini.
Ketika tikus-tikus ini diobati dengan cytarabine, obat kemoterapi yang sering digunakan dalam terapi AML, para peneliti memperhatikan bahwa hewan-hewan ini merespons pengobatan dengan kurang baik, dibandingkan dengan kelompok kontrol tikus dengan leukemia tetapi dengan kadar FOXM1 normal.
“Penemuan kami menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dari FOXM1 secara langsung menginduksi kemoresistensi [resistansi terhadap kemoterapi], yang sesuai dengan apa yang kami lihat dalam analisis kami pada tingkat FOXM1 pasien dan hasil pengobatan mereka,” kata Khan.
Pencarian terapi yang lebih baik
Akhirnya, tim peneliti menggunakan eksperimen in vitro pada sel AML untuk menguji keefektifan obat baru - ixazomib, yang saat ini digunakan untuk mengobati multiple myeloma, sejenis kanker darah - dalam mengobati leukemia myeloid.
Para peneliti melihat bahwa ixazomib menunjukkan harapan, terutama karena memblokir aktivitas FOXM1 di dalam sel.
Selain itu, ketika Khan dan rekannya merawat sel AML dengan ixazomib dan obat kemoterapi yang biasanya digunakan untuk mengatasi leukemia myeloid - seperti cytarabine dan anthracyclines - sel kanker mati pada tingkat yang jauh lebih tinggi, dibandingkan dengan ketika mereka hanya menerapkan kemoterapi standar.
"Ixazomib," jelas Gartel, "menghasilkan respons kemoterapi yang disinergikan saat ditambahkan ke kemoterapi standar," menambahkan, "Kami yakin ini disebabkan oleh ixazomib yang menghambat aktivitas FOXM1."
Pada gilirannya, Khan menekankan bahwa "[t] di sini adalah kebutuhan nyata yang belum terpenuhi untuk cara-cara baru untuk mengatasi resistensi terhadap kemoterapi yang sering dihadapi pasien yang tidak memiliki mutasi menguntungkan ini."
Inilah sebabnya mengapa para peneliti bertujuan untuk menguji lebih lanjut strategi obat kombinasi baru mereka, dengan harapan, di masa depan, mereka akan dapat menerapkannya pada individu dengan AML dan respons yang buruk terhadap pengobatan reguler.
“Obat yang menekan FOXM1 dalam kombinasi dengan pengobatan standar, seperti ixazomib, akan memberikan hasil yang lebih baik,” kata Khan, “tetapi uji klinis pada akhirnya akan diperlukan untuk membuktikan teori ini.”
