Apa yang membuat kanker otak agresif 'abadi?'
Sebuah studi baru menemukan apa yang membuat sel glioblastoma begitu tangguh dan sulit dihancurkan. Penemuan ini dapat mengarah pada perawatan yang lebih efektif dan bertarget di masa depan, para peneliti berpendapat.
Ilmuwan dari University of California, San Francisco baru-baru ini menyelidiki mengapa jenis kanker otak yang sangat agresif dan sering kali resisten terhadap pengobatan, yang disebut glioblastoma, bersifat "abadi".
Mereka menjelaskan bahwa semuanya dimulai dengan mutasi TERT promotor, yang mempengaruhi saat TERT gen diaktifkan.
TERT adalah salah satu gen yang menyandi kompleks telomerase.
Aktivitas telomerase, protein khusus, penting untuk mengatur panjang telomer. Ini adalah struktur yang "menutupi" ujung kromosom, atau molekul yang ditemukan di inti sebagian besar sel, yang membawa informasi genetik.
Peran telomer adalah untuk menghentikan materi DNA yang terkandung dalam kromosom agar tidak terurai. Namun, setiap kali sel membelah, telomer akan menjadi lebih pendek dan lebih pendek hingga tidak berfungsi lagi. Ini juga menentukan akhir dari kehidupan sebuah sel.
Telomerase bekerja dengan memperpanjang telomer, sehingga memastikan kelangsungan hidup sebuah sel. Namun secara normal, telomerase aktif dalam sangat sedikit sel; biasanya sel induk embrio manusia, sehingga memungkinkan mereka untuk terus tumbuh dan berkembang di dalam rahim.
Para ilmuwan menjelaskan bahwa sel dari berbagai jenis kanker mampu meniru mekanisme sel punca berkat mutasi pada sel TERT gen, yang memungkinkan mereka untuk terus hidup untuk jangka waktu yang tidak ditentukan.
Namun, mereka juga menambahkan bahwa penelitian terbaru menunjukkan bahwa lebih dari 50 jenis kanker dapat mengakses "keabadian" bukan melalui mutasi TERT gen, tetapi melalui mutasi TERT promotor - dan glioblastoma adalah salah satunya.
Mekanisme rumit untuk bertahan hidup
Dalam studi baru mereka - temuan yang sekarang muncul di jurnal Sel Kanker - para peneliti mengamati itu TERT Mutasi promotor pada glioblastoma bergantung pada keberadaan komponen spesifik protein GABP, sejenis protein yang memainkan peran kunci dalam fungsi sel.
Bekerja dengan sel yang berasal dari glioblastoma manusia, penulis studi senior Joseph Costello dan timnya mengidentifikasi satu kekhasan: protein GABP yang mengaktifkan mutasi TERT promotor kanker otak memiliki subunit yang disebut GABP-ß1L.
Costello dan rekannya menemukan bahwa jika mereka menghilangkan GABP-ß1L dari sel tumor dengan menggunakan teknik penyuntingan gen canggih dan mentransplantasikannya ke tikus, hal itu memperlambat pertumbuhan tumor secara signifikan. Pada saat yang sama, ketika GABP-ß1L dihilangkan dari sel sehat pada hewan pengerat, hal ini tampaknya tidak mempengaruhi fungsi normalnya.
“Temuan ini,” jelas Costello, “menunjukkan bahwa subunit ß1L adalah target obat baru yang menjanjikan untuk glioblastoma agresif dan berpotensi untuk banyak kanker lain dengan TERT mutasi promotor. "
Para ilmuwan juga mencatat bahwa mutasi terlihat pada TERT promotor di glioblastoma memungkinkan GABP untuk mengikat promotor dan karenanya mengaktifkannya. Namun, mereka menambahkan bahwa hal seperti ini tidak pernah terjadi pada sel sehat. “Ini sangat menarik bagi kami,” kata Costello, menambahkan:
“Anda tidak dapat membuat obat untuk menargetkan promotor itu sendiri, tetapi jika kami dapat mengidentifikasi bagaimana GABP mengikat promotor yang bermutasi pada kanker ini, kami mungkin memiliki target obat baru yang sangat kuat.”
Di masa depan, tim bertujuan untuk mengembangkan jenis obat yang dapat menghilangkan GABP-ß1L dengan cara yang sama seperti pengeditan gen, sehingga dapat memperlambat perkembangan tumor yang biasanya agresif.
“Secara teori, apa yang kita miliki sekarang adalah target terapi yang bukan TERT itu sendiri, tetapi kunci untuk file TERT saklar yang tidak penting dalam sel normal. Sekarang kita harus merancang molekul terapeutik yang akan melakukan hal yang sama, ”kata Costello.
Dia dan rekan-rekannya saat ini sedang melakukan penelitian untuk mengejar target terapeutik ini di laboratorium sebuah perusahaan yang didirikan oleh ilmuwan senior. Untuk ini, mereka telah bermitra dengan GlaxoSmithKline, sebuah perusahaan farmasi.
