Kanker: Senyawa baru meningkatkan kemo, mencegah resistensi pengobatan
Para peneliti mungkin telah menemukan cara untuk menghentikan sel kanker mempertahankan diri dari kemoterapi. Dalam studi tikus baru, memblokir jalur perbaikan DNA mencegah sel kanker bertahan atau menjadi kebal terhadap pengobatan.
Graham Walker, Profesor Riset Biologi Masyarakat Kanker Amerika di Institut Teknologi Massachusetts (MIT) di Cambridge, adalah salah satu penulis senior makalah baru ini.
Dalam penelitian sebelumnya, Prof. Walker mempelajari proses perbaikan DNA yang diandalkan sel kanker untuk menghindari kerusakan akibat kemoterapi. Proses ini disebut sintesis translesion (TLS).
Seperti yang dijelaskan para peneliti, sel sehat biasanya dapat memperbaiki DNA dengan menghilangkan kerusakan DNA secara akurat.
Namun, ketika sel menjadi kanker, mereka tidak dapat lagi mengandalkan sistem perbaikan normal ini. Sebaliknya, mereka menggunakan TLS, yang kurang akurat.
Secara khusus, TLS menggunakan polimerase DNA TLS khusus. Polimerase adalah enzim yang dapat membuat salinan DNA. Polimerase DNA normal menyalin DNA secara akurat, tetapi polimerase DNA TLS mereplikasi DNA yang rusak dengan cara yang kurang akurat.
Mengapa obat kemo membutuhkan dorongan
Proses replikasi DNA yang "tidak sempurna" ini pada dasarnya mengarah pada mutasi yang membuat sel kanker kebal terhadap pengobatan yang merusak DNA di masa depan.
"Karena polimerase DNA TLS ini benar-benar rawan kesalahan, mereka bertanggung jawab atas hampir semua mutasi yang disebabkan oleh obat-obatan seperti cisplatin," jelas rekan penulis studi senior Michael Hemann, seorang profesor biologi di MIT.
Cisplatin adalah obat kemoterapi yang diresepkan dokter untuk mengobati berbagai jenis kanker, termasuk "kandung kemih, kepala dan leher, paru-paru, ovarium, dan kanker testis".
Ia bekerja dengan mengganggu perbaikan DNA, menyebabkan kerusakan DNA, dan akhirnya menyebabkan kematian sel kanker.
Namun, sel kanker seringkali resisten terhadap cisplatin. Obat ini juga memiliki banyak efek samping, seperti "masalah ginjal yang parah, reaksi alergi, penurunan [d] kekebalan terhadap infeksi, gangguan pencernaan, perdarahan, dan gangguan pendengaran."
Inilah sebabnya, dalam studi baru, para ilmuwan berupaya meningkatkan kekuatan obat ini. “Sudah diketahui dengan sangat baik bahwa dengan kemoterapi garis depan yang kami gunakan ini, jika tidak menyembuhkan Anda, mereka membuat Anda lebih buruk,” kata Hemann.
“Kami mencoba membuat terapi bekerja lebih baik, dan kami juga ingin membuat tumor menjadi sensitif secara berulang terhadap terapi pada dosis yang berulang,” tambahnya.
Pei Zhou, seorang profesor biokimia di Duke University di Durham, NC, dan Jiyong Hong, seorang profesor kimia di Duke University, juga merupakan penulis senior dari studi baru tersebut, yang sekarang muncul di jurnal tersebut. Sel.
1 obat dari 10.000 meningkatkan cisplatin
Hemann, Prof.Walker, dan rekan mereka memulai dengan beralih ke beberapa penelitian sebelumnya yang mereka lakukan hampir satu dekade lalu.
Pada saat itu, mereka menerbitkan dua studi yang mendobrak mekanisme yang berperan di TLS. Mereka menunjukkan bahwa agar cisplatin bisa berfungsi, TLS harus diganggu.
Secara khusus, mereka menemukan bahwa mengurangi ekspresi TLS polimerase Rev1 menggunakan interferensi RNA membuat obat cisplatin jauh lebih efektif dalam melawan limfoma dan kanker paru-paru pada model tikus, mencegah tumor berulang menjadi resisten terhadap pengobatan.
Dalam studi baru, mereka menyaring sekitar 10.000 senyawa obat yang berpotensi mengganggu proses TLS.
Mereka akhirnya menemukan obat yang mengikat erat Rev1 dan menghentikannya berinteraksi dengan polimerase dan protein lain yang diperlukan agar TLS terjadi.
Para peneliti menguji senyawa ini dalam kombinasi dengan cisplatin pada berbagai jenis sel kanker manusia dan menemukan bahwa kombinasi tersebut menghancurkan lebih banyak sel kanker daripada obat kemo saja.
Selain itu, sel kanker yang bertahan lebih kecil kemungkinannya untuk membentuk mutasi baru yang akan membuat mereka kebal terhadap pengobatan.
“Karena penghambat baru [TLS] ini menargetkan kemampuan mutagenik sel kanker untuk melawan terapi,” jelas rekan penulis studi dan peneliti pascadoktoral MIT Nimrat Chatterjee, “ini berpotensi mengatasi masalah kambuh kanker, di mana kanker terus berkembang dari yang baru. mutasi dan bersama-sama menimbulkan tantangan besar dalam pengobatan kanker. "
Senyawa 'meningkatkan pembunuhan sel kanker'
Selanjutnya, para ilmuwan menguji kombinasi obat pada model tikus melanoma dengan sel kanker manusia dan melihat bahwa tumor menyusut lebih banyak ketika para ilmuwan mengobatinya dengan kombinasi obat daripada hanya dengan cisplatin.
"Senyawa ini meningkatkan pembunuhan sel dengan cisplatin dan mencegah mutagenesis, yang kami harapkan dari memblokir jalur ini."
Prof. Graham Walker
Di masa depan, para peneliti berencana untuk memeriksa mekanisme di balik efek kombinasi ini. Mereka bertujuan untuk mulai mengujinya pada manusia.
“Itu adalah tujuan utama masa depan, untuk mengidentifikasi dalam konteks mana terapi kombinasi ini akan bekerja dengan sangat baik,” kata Hemann.
“Kami berharap pemahaman kami tentang bagaimana ini bekerja dan kapan mereka bekerja akan bertepatan dengan perkembangan klinis dari senyawa ini, jadi pada saat mereka digunakan, kami akan memahami [orang] mana mereka harus diberikan. . ”
