Bagaimana kita dapat membuat obat kanker yang lebih baik? Studi menjelaskan
Penelitian dipublikasikan di Biologi Kimia Sel menggunakan metode baru untuk menjelaskan bagaimana obat mengikat target kanker baru.
Membunuh sel tidaklah sulit. Membunuh sel kanker sambil membiarkan sel sehat utuh, bagaimanapun, adalah masalah lain.
Perburuan obat antikanker yang secara khusus mematikan enzim yang memungkinkan sel kanker bertahan tetapi tidak menyebabkan kerusakan pada jaringan sehat sedang berlangsung.
Para peneliti dari Universitas Uppsala dan Institut Karolinska di Stockholm, keduanya di Swedia - bersama dengan rekan-rekannya di Universitas Oxford di Inggris - mungkin telah melakukannya dengan mengembangkan teknik baru yang menunjukkan bagaimana obat-obatan menghambat target kanker baru dihydroorotate dehydrogenase ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - asisten profesor di Departemen Mikrobiologi, Tumor dan Biologi Sel di Institut Karolinska - mengatakan Berita Medis Hari Ini tentang penelitian tim.
“Kemungkinan untuk membunuh sel kanker secara selektif sambil membiarkan jaringan sehat tidak terpengaruh baru-baru ini ditemukan oleh laboratorium Sonia Lain [… di] Karolinksa Institute yang mengidentifikasi penghambat DHODH dalam layar yang tidak bias […] untuk aktivitas antikanker yang luas,” katanya.
Tetapi mempelajari obat mana yang secara efektif mematikan protein yang terikat membran, seperti DHODH, secara teknis sangat menantang. Tim harus mengembangkan teknik baru untuk mengatasi kesulitan ini.
Kimia dan simulasi komputer
DHODH adalah enzim yang terletak di membran mitokondria, pembangkit tenaga sel. Di sini, ia terlibat dalam sintesis blok bangunan baru untuk DNA, kode genetik. Proses ini penting untuk pembelahan sel, dan mematikannya telah terbukti secara efektif membunuh sel kanker payudara.
Menggunakan teknik kimia yang disebut spektrometri massa asli memungkinkan tim peneliti untuk menentukan molekul mana yang terikat pada DHODH.
Ilmuwan sering menguji senyawa obat baru pada enzim setelah diisolasi dari sel. Namun, membran sel mengandung beragam lipid - atau molekul lemak - jadi Prof. Landreh dan rekannya mempelajari DHODH dalam kombinasi dengan lipid dari mitokondria.
Temuan tim menunjukkan bahwa brequinar obat kanker potensial menghambat DHODH jauh lebih kuat dengan adanya lipid.
"Yang mengejutkan kami, kami melihat bahwa satu obat tampaknya mengikat lebih baik ke enzim ketika molekul mirip lipid ada," kata Prof. Landreh.
Selanjutnya, Erik Marklund, Ph.D. - dari Departemen Kimia di Universitas Uppsala - dan timnya menggunakan simulasi dinamika molekuler untuk menunjukkan bagaimana interaksi antara DHODH, lipid, dan brequinar berlangsung.
Obat meniru substrat alami
Koenzim Q10 mengaktifkan DHODH. Analisis Marklund menunjukkan bagaimana Q10 mengikat DHODH: lipid dibutuhkan untuk menstabilkan interaksi antara kedua mitra.
“Simulasi kami menunjukkan bahwa enzim menggunakan beberapa lipid sebagai jangkar di membran. Saat mengikat lipid ini, sebagian kecil enzim terlipat menjadi adaptor yang memungkinkan enzim mengangkat substrat alaminya keluar dari membran, ”jelas Marklund.
“Nampaknya obat, karena mengikat di tempat yang sama, memanfaatkan mekanisme yang sama,” tambahnya.
Dalam makalahnya, dia lebih lanjut merekomendasikan bahwa penghambat DHODH harus dirancang untuk secara khusus memanfaatkan interaksi antara enzim dan lipid ini.
Mengomentari dampak penelitian tersebut, penulis bersama Prof. Sir David Lane, dari Karolinska Institute, mengatakan, "Studi ini membantu menjelaskan mengapa beberapa obat mengikat secara berbeda pada protein dan protein terisolasi yang ada di dalam sel."
"Dengan mempelajari struktur asli dan mekanisme untuk target kanker, dimungkinkan untuk mengeksploitasi fitur mereka yang paling berbeda untuk merancang terapi baru yang lebih selektif."
Prof Sir David Lane
Bagaimana tim berencana menggunakan penemuan ini dalam perang melawan kanker?
"Kelompok ini sekarang bertujuan untuk mengeksploitasi kemampuan pengikatan membran spesifik DHODH untuk menyesuaikan penghambat mereka dengan lebih baik untuk memungkinkan penghambatan enzim yang lebih spesifik dalam sel kanker." Prof Landreh menceritakan MNT.
