Bagaimana perbedaan genetik mempengaruhi risiko gangguan bipolar?
Pemahaman baru dari penelitian terbaru tentang genetika dan biologi gangguan bipolar dapat meningkatkan diagnosis dan pengobatan kondisi yang melemahkan.
Demikian kesimpulan para ilmuwan di Picower Institute for Learning and Memory di Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge yang melakukan penelitian baru tersebut.
Dalam penelitian sebelumnya, mereka telah menunjukkan bahwa protein yang disebut kandidat plastisitas gen 2 (CPG2) membantu mengatur kekuatan sinapsis di sirkuit otak. Sinapsis adalah konektor yang melaluinya sel saraf, atau neuron, menyampaikan sinyal kimia satu sama lain.
Dalam penelitian yang lebih baru, para peneliti menemukan bahwa otak orang dengan gangguan bipolar mengandung tingkat CPG2 yang sangat rendah.
Mereka juga mengaitkan varian spesifik dalam gen untuk CPG2 dengan disfungsi dalam sinapsis. Perbedaan genetik yang sama terjadi pada orang dengan gangguan bipolar.
Tim melaporkan temuan tersebut dalam makalah yang sekarang ditampilkan di jurnal Psikiatri Molekuler.
“Ini adalah situasi yang langka,” kata penulis studi senior Elly Nedivi, yang merupakan profesor di departemen Biologi dan Otak dan Ilmu Kognitif di MIT, “di mana orang telah dapat menghubungkan mutasi yang secara genetik terkait dengan peningkatan risiko gangguan kesehatan mental dengan disfungsi seluler yang mendasari. "
“Untuk gangguan bipolar, ini mungkin satu-satunya,” tambahnya.
Dia dan koleganya tidak menyarankan bahwa varian gen yang mereka temukan sebenarnya menyebabkan gangguan bipolar.
Apa yang mereka usulkan, bagaimanapun, adalah bahwa memiliki perbedaan genetik tertentu dapat membuat orang lebih rentan terhadap gangguan bipolar.
Dalam model laboratorium, misalnya, mereka kadang-kadang mengamati disfungsi sinapsis dengan kombinasi dari varian tunggal.
Bipolar dan peran CPG2 dalam sinapsis
Menurut Institut Kesehatan Mental Nasional, sekitar 4,4 persen orang dewasa di Amerika Serikat akan mengalami gangguan bipolar pada suatu saat dalam hidup mereka.
Orang dengan gangguan bipolar mengalami episode mania dan depresi yang membawa perubahan ekstrim dalam suasana hati, tingkat aktivitas, dan energi.
Episode-episodenya jauh lebih parah daripada "pasang surut" yang mempengaruhi kebanyakan orang. Mereka dapat membuatnya sangat sulit untuk melakukan tugas sehari-hari, bergaul dengan orang lain, belajar, dan mengejar karier.
Gangguan bipolar adalah penyebab utama kecacatan dan tingginya angka kematian akibat bunuh diri. Obat tidak selalu berhasil dan tidak semua orang dengan bipolar akan mengalami pemulihan total antar episode.
Prof Nedivi dan timnya telah mempelajari sinapsis selama bertahun-tahun.
Mereka menemukan bahwa CPG2 memengaruhi kekuatan sinaptik dengan membantu mengatur jumlah reseptor untuk sinyal kimiawi yang lewat di antara neuron.
CPG2 rendah terkait dengan gangguan bipolar
Gen yang memegang petunjuk pembuatan CPG2 adalah Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Protein 1 (SYNE1).
Saat mempelajari bahwa studi telah mengaitkan varian dalam SYNE1 untuk meningkatkan risiko gangguan bipolar, tim memutuskan untuk menyelidiki biologi yang mendasari berdasarkan temuan mereka sendiri tentang CPG2.
Para peneliti memulai dengan memeriksa jaringan otak postmortem dari berbagai bank otak.
Sampel berasal dari orang yang telah menerima diagnosis gangguan bipolar, atau kondisi kejiwaan lain yang memiliki gejala serupa, seperti skizofrenia atau depresi berat. Mereka juga memeriksa sampel dari individu yang tidak memiliki kondisi ini.
Pemeriksaan tersebut mengungkapkan bahwa hanya jaringan otak dari orang dengan gangguan bipolar yang mengandung CPG2 lebih sedikit secara signifikan.
Sampel bipolar tidak menunjukkan tingkat protein lain yang diketahui berperan dalam fungsi sinaptik: hanya CPG2 yang lebih rendah.
"Temuan kami," tulis penulis, "menunjukkan korelasi spesifik antara tingkat CPG2 yang rendah dan kejadian [gangguan bipolar] yang tidak dialami oleh pasien skizofrenia atau depresi berat."
Telusuri tautan ke SYNE1 varian
Para peneliti kemudian menggunakan alat pengurutan dalam untuk mencari SYNE1 varian dalam sampel jaringan otak bipolar yang menunjukkan penurunan kadar CPG2.
Mereka memfokuskan upaya mereka pada daerah gen yang mengontrol ekspresi CPG2 dan jumlah yang diproduksi sel.
Dalam latihan terpisah, mereka juga menelusuri arsip genom untuk mengidentifikasi varian di wilayah pengkodean CPG2 SYNE1. Perbedaan pengkodean ini dapat mempengaruhi struktur dan fungsi protein.
Dalam percobaan dengan neuron berbudaya, tim kemudian memeriksa efek seluler dari kedua jenis varian: yang berada di wilayah pengubah ekspresi CPG2 dari SYNE1 dan mereka yang berada di wilayah pengkodean untuk protein.
Efek dari varian tunggal dan gabungan
Hasil penelitian menunjukkan bahwa beberapa varian gen pengubah ekspresi tidak berpengaruh pada level CPG2, sementara yang lain mengubahnya secara signifikan.
Tim juga menemukan dua contoh varian berpasangan yang mengurangi ekspresi CPG2 tetapi tidak berpengaruh sebagai varian tunggal.
Ada juga berbagai hasil dalam percobaan dengan varian pengkode protein. Ini teridentifikasi SYNE1 perbedaan yang mengubah struktur atau fungsi CPG2 dengan cara tertentu.
Misalnya, satu SYNE1 varian mengurangi kemampuan CPG2 untuk menempel pada "duri" yang mengandung sinapsis rangsang, sementara yang lain mengganggu siklus reseptor di sinapsis.
Penemuan ini mengungkapkan seberapa spesifiknya SYNE1 Perbedaan yang terjadi pada orang dengan gangguan bipolar dapat mengganggu fungsi protein yang memainkan peran kunci dalam koneksi di sirkuit otak.
Penelitian lebih lanjut sekarang diperlukan untuk menentukan bagaimana gangguan bipolar dapat berkembang dari gangguan seluler tersebut.
Prof Nedivi dan timnya berencana untuk menguji pengaruh beberapa varian terhadap perilaku hewan. Mereka juga ingin melihat lebih dekat beberapa proses sel yang terganggu dan bagaimana cara memperbaikinya.
Di samping studi ini, mereka akan terus menyelidiki sampel manusia untuk mengetahui lebih lanjut tentang varian gen spesifik dan kaitannya dengan risiko dan perkembangan gangguan bipolar.
