Bagaimana menghancurkan promotor tumor dapat mengarah pada pengobatan kanker baru
Para ilmuwan telah memecahkan mekanisme sel yang mendorong pembentukan tumor di sebagian besar jenis kanker. Temuan ini dapat mengarah pada terapi baru yang sangat dibutuhkan untuk kanker, termasuk kanker payudara triple-negatif yang sulit diobati.
Penemuan ini menyangkut aktivitas molekuler protein penekan tumor p53. Protein ini berada di dalam inti sel dan melindungi DNA sel dari stres. Itu telah memperoleh julukan "penjaga genom" karena alasan ini.
Namun, bentuk mutasi p53, yang umum terjadi pada kanker, berperilaku berbeda dari p53 biasa. Alih-alih melindungi sel, mereka dapat mengambil sifat onkogenik, atau pemicu tumor, dan menjadi pendorong aktif kanker.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa mutasi p53 lebih stabil daripada mutasi nonmutan dan dapat terakumulasi hingga terjadi gerhana di dalam nukleus. Namun, mekanisme di balik stabilitas mutasi p53 masih belum jelas.
Sekarang, para peneliti dari School of Medicine and Public Health di University of Wisconsin-Madison telah membatalkan mekanisme stabilisasi, dan mereka menyarankan bahwa mekanisme tersebut menawarkan target yang menjanjikan untuk perawatan kanker baru. Temuan mereka ditampilkan di jurnal Biologi Sel Alam.
Proses stabilisasi melibatkan dua molekul: enzim PIPK1-alpha dan “pembawa pesan lipid” PIP2. Di antara mereka, mereka tampak mengatur fungsi p53.
“Meskipun p53 adalah salah satu gen yang paling sering bermutasi pada kanker,” kata rekan peneliti dan penulis studi Vincent L. Cryns, yang merupakan profesor kedokteran, “kami masih belum memiliki obat yang secara khusus menargetkan p53.”
'Penjaga genom'
Protein p53 melindungi genom dengan beberapa cara. Di dalam nukleus, ia mengikat DNA. Ketika sinar ultraviolet, radiasi, bahan kimia, atau agen lain menimbulkan kerusakan pada DNA, p53 memutuskan apakah akan memperbaiki kerusakan atau memerintahkan sel untuk menghancurkan diri sendiri.
Jika keputusannya adalah memperbaiki DNA, p53 memicu gen lain untuk memulai proses ini. Jika DNA tidak dapat diperbaiki, p53 menghentikan sel agar tidak membelah dan mengirimkan sinyal untuk memulai apoptosis, yang merupakan jenis kematian sel terprogram.
Dengan cara ini, p53 nonmutan mencegah sel dengan DNA yang rusak membelah dan berpotensi tumbuh menjadi tumor kanker.
Namun, banyak bentuk mutan p53 melibatkan perubahan pada satu blok pembangun, atau asam amino, dalam molekul protein, yang mencegahnya menghentikan replikasi sel dengan DNA yang rusak.
Menggunakan berbagai kultur sel, tim di balik studi baru menemukan bahwa enzim PIPK1-alpha terhubung dengan p53 untuk membuat PIP2 ketika sel menjadi stres karena kerusakan DNA atau penyebab lain.
PIP2 juga mengikat kuat ke p53 dan menyebabkan protein berasosiasi dengan "protein kejutan panas kecil". Asosiasi ini dengan protein kejutan panas yang menstabilkan p53 mutan dan memungkinkannya untuk mempromosikan kanker.
“Protein kejutan panas kecil sangat bagus dalam menstabilkan protein,” jelas Prof. Cryns.
"Dalam kasus kami, pengikatan mereka ke mutan p53 kemungkinan memfasilitasi tindakan pemicu kankernya, sesuatu yang kami gali secara aktif," tambahnya.
Menargetkan p53 untuk melawan kanker
Para ilmuwan terkejut menemukan PIPK1-alpha dan PIP2 dalam inti sel, karena kedua molekul ini cenderung hanya muncul di dinding sel.
Mereka juga menemukan bahwa mengganggu jalur PIP2 mencegah akumulasi p53 mutan, secara efektif menghentikannya untuk mendorong perkembangan tumor.
Tim menyarankan bahwa menyingkirkan mutan p53 bisa menjadi cara yang ampuh untuk melawan kanker yang merupakan pendorong utamanya.
Ini bisa menjadi rute yang menjanjikan untuk menemukan obat untuk mengobati kanker payudara triple negatif, jenis agresif yang, menurut sifatnya, hanya memiliki sedikit pendorong lain untuk ditargetkan obat.
Para peneliti sudah mencari senyawa yang memblokir PIPK1-alpha dan bisa menjadi obat kandidat untuk pengobatan tumor dengan mutan p53.
“Penemuan kompleks molekul baru ini menunjukkan beberapa cara berbeda untuk menargetkan p53 untuk dihancurkan, termasuk memblokir [PIPK1-alpha] atau molekul lain yang mengikat ke p53.”
Prof. Vincent L. Cryns
