Mematikan enzim pradiabetes terbalik ini pada tikus
Menargetkan bahan kimia ceramide tubuh secara halus dapat mengarah pada pengembangan pengobatan baru yang aman untuk diabetes tipe 2, penyakit jantung, dan kondisi metabolisme lainnya.
Ini adalah saran yang dibuat para ilmuwan setelah menemukan bahwa mereka dapat membalikkan pradiabetes pada tikus yang mengalami obesitas dengan membungkam enzim yang bertanggung jawab atas langkah terakhir produksi ceramide.
Menonaktifkan enzim, yang disebut dihydroceramide desaturase 1 (DES1), menurunkan kadar ceramide dalam tubuh, mereka mencatat dalam beberapa waktu terakhir. Ilmu kertas tentang pekerjaan mereka.
Mematikan DES1 juga mencegah tikus yang menjalani diet tinggi lemak mengembangkan hati berlemak dan resistensi insulin. Kedua kondisi ini merupakan faktor risiko utama penyakit jantung dan diabetes.
DES1 mengontrol konversi dihidrokeramida menjadi ceramide dengan sedikit pergeseran kimiawi dari dua atom hidrogen. Perubahan halus ini secara efektif memasukkan "ikatan rangkap ke dalam tulang punggung" dari molekul lipid.
Penyelidikan sebelumnya telah menunjukkan bahwa penurunan kadar ceramide berpotensi membalikkan penyakit metabolik dan diabetes. Namun, metode yang mereka gunakan akan mengakibatkan efek samping yang parah.
'Ceramides sebagai kolesterol berikutnya'
Studi baru membawa penelitian ke arah terapeutik yang lebih menjanjikan. Ini menunjukkan bahwa mungkin saja untuk mengurangi kadar ceramide dengan cara yang aman dengan sedikit perubahan waktu pada proses produksi ceramide.
“Pekerjaan kami,” kata rekan penulis studi senior Prof. Scott A. Summers, ketua departemen Nutrisi dan Fisiologi Integratif di Universitas Utah di Salt Lake City, “menunjukkan bahwa ceramide memiliki peran yang berpengaruh dalam kesehatan metabolik.”
"Kami memikirkan ceramide sebagai kolesterol berikutnya," tambahnya.
Ilmuwan masih mencari tahu bagaimana menurunkan ceramide mempengaruhi tubuh. Namun, ada bukti, menurut Prof. Summers, tentang hubungan antara ceramide dan penyakit metabolik.
Dia mengatakan bahwa beberapa dokter telah melakukan tes kadar ceramide sebagai cara untuk menilai risiko penyakit jantung.
“Ceramide berkontribusi pada lipotoksisitas yang mendasari diabetes, steatosis hati [hati berlemak], dan penyakit jantung,” catat para penulis studi baru tersebut.
Jika ceramide bisa menjadi penyebab penyakit, apa tujuannya di dalam tubuh? Para peneliti menyelidiki pertanyaan ini dengan menilai dampak ceramide pada metabolisme.
Pro dan kontra ceramide
Dalam studi 2013 tentang DES1 dan ceramides, Prof. Summers dan rekan penulisnya membahas bagaimana obesitas dapat meningkatkan risiko penyakit metabolik, dan bagaimana ceramide berkontribusi.
Teorinya adalah bahwa pada orang dengan obesitas, jaringan tubuh menerima banyak sekali lipid yang tidak dapat mereka simpan, dan ini mengarah pada penumpukan "molekul turunan lemak yang merusak fungsi jaringan".
Prof. Summers dan koleganya menemukan bahwa ceramide memicu sejumlah proses yang meningkatkan penyimpanan lemak dalam sel. Selain itu, mereka mengganggu kemampuan sel untuk mendapatkan energi dari gula, atau glukosa.
Lipid juga memperlambat pemrosesan asam lemak. Mereka melakukan ini dengan dua cara: dengan membuat hati menyimpan lebih banyak asam lemak, dan dengan mengurangi pembakaran lemak di jaringan.
Ceramide juga memiliki fungsi lain. Salah satunya adalah memperkuat dinding sel.
Oleh karena itu Prof. Summers menyarankan bahwa karena peningkatan penyimpanan lemak meningkatkan kadar ceramide, tampaknya ceramide memiliki peran dalam melindungi sel-sel agar tidak pecah pada saat-saat berlebih, ketika tubuh meningkatkan penyimpanan lemaknya.
Namun, dalam kasus obesitas, ceramide tampaknya berperan sebagai lipid toksik.
Tikus yang gemuk telah meningkatkan kesehatan metaboliknya
Dalam studi terbaru, para peneliti menurunkan kadar ceramide pada tikus dengan mematikan langkah terakhir sintesis ceramide. Untuk mencapai ini, mereka merekayasa genetika tikus di mana mereka dapat mematikan gen untuk DES1 pada hewan dewasa.
Mereka mengembangkan dua cara untuk mematikan DES1: secara global dan selektif. Dalam pendekatan global, mereka membungkam DES1 di seluruh tubuh. Dalam pendekatan selektif, mereka mematikan enzim di lokasi selektif, seperti di hati atau sel lemak.
Ketika mereka mematikan DES1 untuk menurunkan ceramide pada tikus yang sangat gemuk dengan resistensi insulin dan perlemakan hati, mereka menemukan bahwa pendekatan mana pun berhasil. Kesehatan metabolisme hewan meningkat, meskipun mereka tetap gemuk.
Hati mereka menghilangkan lemak, dan insulin serta respons glukosanya setajam tikus yang sehat dan tidak berlemak. Setelah 2 bulan pengamatan, hewan tetap dalam keadaan sehat.
Prof Summers menjelaskan bahwa meskipun tikus tidak mengalami penurunan berat badan, tubuh mereka telah mengubah cara mereka memproses nutrisi.
Dalam serangkaian eksperimen lain, tim menemukan bahwa mengurangi kadar ceramide sebelum menempatkan tikus pada diet tinggi lemak menghentikan hewan tersebut dari menambah berat badan dan mengembangkan resistensi insulin.
"Kami telah mengidentifikasi strategi terapi potensial yang sangat efektif dan menggarisbawahi bagaimana sistem biologis yang kompleks dapat sangat dipengaruhi oleh perubahan halus dalam kimia."
Prof. Scott A. Summers
