ALS: Teknik baru mencegah endapan protein beracun dalam sel
Sebagian besar orang yang mengembangkan penyakit neurologis langka amyotrophic lateral sclerosis memiliki satu ciri yang sama: penumpukan racun dari protein TDP-43 yang salah di sel saraf yang terkena.
Bukti postmortem menunjukkan bahwa 97 persen orang dengan amyotrophic lateral sclerosis (ALS) memiliki simpanan protein beracun ini.
Ada juga bukti bahwa TDP-43 yang salah terjadi pada 45 persen demensia frontotemporal, 60 persen penyakit Alzheimer, dan 80 persen kasus ensefalopati traumatis kronis.
Sekarang, para ilmuwan di University of Pittsburgh di Pennsylvania telah mengembangkan pendekatan yang dapat mencegah pembentukan deposit TDP-43 yang beracun.
Mereka menciptakan kembali kondisi yang akan menyebabkan penumpukan TDP-43 yang diikuti oleh kematian sel pada sel saraf manusia yang dibiakkan.
Pada titik ini, mereka memperhatikan bahwa endapan hanya terbentuk ketika molekul tertentu yang menargetkan TDP-43 - yaitu, mitra pengikat RNA protein - hilang. Menambahkan molekul yang bisa meniru aksi mitra pengikat RNA yang hilang, bagaimanapun, mencegah pembentukan deposit TDP-43 di dalam sel.
Studi tersebut, yang sekarang dimuat dalam jurnal Neuron, unik karena berfokus pada protein daripada gen.
“Sebaliknya,” jelas penulis studi senior Christopher J. Donnelly, Ph.D., yang merupakan asisten profesor neurobiologi, “menargetkan gen yang menyebabkan penyakit pada subset pasien, kami menargetkan protein yang menggumpal di hampir mereka semua."
“Itu belum pernah dilakukan sebelumnya,” tambahnya.
ALS terletak pada 'spektrum degeneratif saraf'
ALS, suatu kondisi progresif, menyebabkan kematian sel saraf, atau neuron, yang mengontrol gerakan sukarela. Sel saraf yang mati termasuk yang memungkinkan orang untuk berbicara, berjalan, dan mengunyah.
Menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC), karena catatan yang tidak lengkap, tidak jelas berapa banyak orang di Amerika Serikat yang mengidap ALS.
Namun, jika ada laporan, mereka menyarankan bahwa "hampir 16.000 orang" menderita ALS di AS pada tahun 2014, dan sekitar 5.000 orang per tahun mengetahui bahwa mereka mengidap penyakit tersebut.
Saat ini tidak ada obat untuk ALS, dan tidak ada perawatan efektif yang memperlambat, menghentikan, atau membalikkan perkembangan kondisi tersebut. ALS dapat berkembang pada semua usia, tetapi paling sering berkembang pada orang berusia 55-75 tahun, dan pria sedikit lebih mungkin mengembangkannya daripada wanita.
Kebanyakan orang hidup 2-5 tahun setelah gejala mulai, meskipun ada kasus di mana orang bertahan lebih lama. Fisikawan dan ahli kosmologi terkenal Stephen Hawking, misalnya, meninggal 55 tahun setelah mengetahui bahwa ia telah mengembangkan ALS pada tahun 1963.
Dalam latar belakang studi mereka, Dr. Donnelly dan rekan mencatat bahwa karena "tumpang tindih yang signifikan antara fitur klinis, genetik, dan neuropatologi," para ilmuwan telah mengusulkan bahwa ALS dan demensia frontotemporal terletak pada titik yang berbeda pada "spektrum penyakit neurodegeneratif yang sama. . ”
Pendekatan baru menyelidiki protein
Mereka memutuskan untuk menyelidiki protein alih-alih gen karena, seperti yang dijelaskan Dr. Donnelly, "sebagian besar pasien dengan gangguan neurodegeneratif tidak mengalami mutasi spesifik". Waktunya sudah matang untuk penyelidikan TDP-43 karena, berkat teknologi baru, dimungkinkan untuk mengamati interaksi protein di dalam sel. Ini tidak mungkin sebelumnya.
Tim tersebut menggunakan optogenetika, yang merupakan teknologi baru di mana para ilmuwan dapat menggunakan berkas cahaya untuk mendorong molekul di dalam sel menuju interaksi tertentu.
Mereka menciptakan kondisi penyakit mirip ALS di piring dan kemudian mengamati apa yang terjadi ketika mereka mendorong protein TDP-43 satu sama lain.
Para ilmuwan mengamati sel-sel saraf manusia mati setelah protein TDP-43 berkumpul di dalamnya.
Penyelidikan lebih lanjut mengungkapkan bahwa protein hanya membentuk endapan beracun tanpa adanya mitra pengikat RNA mereka.
Tampaknya mitra pengikat RNA melindungi sel saraf dengan menempel pada protein TDP-43 dan mencegahnya agar tidak menggumpal.
'Umpan-oligonukleotida' melekat pada protein
Terinspirasi oleh apa yang mereka lihat, para peneliti mengembangkan molekul oligonukleotida yang secara khusus menargetkan dan menempel pada TDP-43 seperti mitra pengikat RNA.
Pendekatan tersebut berhasil: Tim melihat bagaimana protein tidak membentuk endapan dengan adanya oligonukleotida yang dimasukkan, dan bahwa sel-sel tersebut terus hidup. Donnelly mengatakan bahwa mereka menjuluki molekul tersebut "umpan-oligonukleotida."
Dia dan timnya percaya bahwa pendekatan serupa menggunakan molekul "penyakit dalam piring" dan "umpan" dapat bekerja pada gangguan neurodegeneratif lain yang melibatkan protein yang salah.
Ini termasuk penyakit Alzheimer, di mana kekusutan protein tau menumpuk di dalam sel, dan penyakit Parkinson, di mana sel tersumbat oleh endapan protein a-synuclein.
Namun, masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan untuk menerjemahkan hasil laboratorium yang menjanjikan menjadi pengobatan yang akan berhasil pada manusia.
“Jika Anda memancing, Anda mencoba menggunakan umpan untuk menjebak ikan. Dalam kasus kami, kami meninggalkan umpan di sana untuk protein ekstra agar tidak menggumpal. "
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
