Obat eksperimental menargetkan kelemahan utama kanker prostat
Sejumlah besar pria di Amerika Serikat dan di seluruh dunia menghadapi diagnosis kanker prostat, dan dalam beberapa kasus, tumor yang berulang sangat kuat sehingga tidak merespons pengobatan. Penelitian baru mungkin telah menemukan alasannya, dan kemungkinan bagaimana cara menghancurkan tumor yang membandel ini.
National Cancer Institute (NCI) memperkirakan 164.690 orang akan didiagnosis menderita kanker prostat pada 2018.
Mereka menyarankan bahwa lebih dari 11 persen pria akan menerima diagnosis ini di beberapa titik selama hidup mereka.
Perawatan untuk kanker prostat dapat mencakup terapi radiasi, terapi hormon, dan kemoterapi.
Namun sayangnya, dalam banyak kasus, tumor yang kambuh setelah pengobatan awal menjadi tidak responsif terhadap terapi.
Dalam sebuah studi penting, para ilmuwan dari University of California, San Francisco (UCSF) tidak hanya menunjukkan faktor-faktor yang membuat beberapa kanker prostat begitu tangguh, tetapi mereka juga mengidentifikasi obat eksperimental yang dapat menetralkan pertahanan ini dan menghilangkan tumor.
“Kami telah belajar,” kata penulis studi senior Davide Ruggero, “bahwa sel kanker menjadi 'kecanduan' pada sintesis protein untuk memenuhi kebutuhan mereka akan pertumbuhan berkecepatan tinggi, tetapi ketergantungan ini juga merupakan suatu kewajiban: terlalu banyak sintesis protein dapat menjadi racun. ”
“Kami telah menemukan batasan molekuler yang memungkinkan sel kanker mengendalikan kecanduan mereka dan menunjukkan bahwa jika kami menghilangkan batasan ini, mereka dengan cepat terbakar di bawah tekanan keserakahan mereka sendiri akan protein.”
Temuan para peneliti dipublikasikan di jurnal Ilmu Kedokteran Terjemahan.
Bentuk agresif mengontrol sintesis protein
Penelitian sebelumnya yang dipimpin oleh Ruggero dan peneliti lain mengungkapkan bahwa banyak jenis kanker "terkait" pada protein - mereka mengandung mutasi genetik yang mendorong sintesis protein tingkat tinggi. Kelebihan ini, ilmuwan menjelaskan, sebenarnya bisa memicu proses kematian sel.
Ini adalah bagian dari respons stres seluler, yang mencakup setiap perubahan yang terjadi dalam sel sebagai akibat paparan stres di lingkungan terdekatnya.
Namun, hal yang sama tampaknya tidak berlaku dalam kasus sel kanker prostat yang tangguh. Ini, Ruggero dan timnya menjelaskan, seringkali tidak hanya satu, tetapi beberapa mutasi genetik yang mendorong produksi protein yang tinggi.
Padahal, bertentangan dengan semua dugaan, hal ini tidak memicu kematian sel pada tumor kanker prostat. Jadi para ilmuwan bertanya: bagaimana kanker ini melindungi integritas mereka sendiri, dan bagaimana kita dapat mengganggu mekanisme pertahanan itu?
Untuk menjawab pertanyaan ini, para peneliti bekerja dengan tikus yang telah direkayasa secara genetik untuk mengembangkan kanker prostat - khususnya, tumor yang menghadirkan sepasang mutasi genetik yang ditemukan di hampir setengah dari semua individu dengan kanker prostat yang resistan terhadap pengobatan.
Mutasi ini mendorong overekspresi onkogen MYC (yang mendorong pertumbuhan kanker) dan menghambat ekspresi gen PTEN (yang telah dikaitkan dengan penekanan tumor).
Namun, yang mengejutkan tim, kanker prostat yang menghadirkan mutasi ini juga memiliki tingkat sintesis protein yang lebih rendah - tidak seperti jenis kanker yang kurang agresif, yang hanya menghadirkan satu mutasi.
“Saya menghabiskan waktu 6 bulan untuk mencoba memahami apakah ini benar-benar terjadi, karena sama sekali tidak seperti yang kami harapkan,” aku rekan penulis studi Crystal Conn.
Obat otak eksperimental terbukti efektif
Apa yang akhirnya dipahami Conn adalah bahwa pasangan mutasi yang mengontrol ekspresi MYC dan PTEN, ketika disatukan, juga mengaktifkan sesuatu yang disebut "respons protein yang tidak terlipat" pada tingkat sel.
Respon ini memungkinkan sel kanker menjadi resisten terhadap tekanan sel dengan menurunkan tingkat sintesis protein. Itu dilakukan dengan mengubah protein yang disebut eIF2a, yang membantu memfasilitasi produksi protein, menjadi jenis protein berbeda yang disebut P-eIF2a. Ini memiliki efek sebaliknya: menurunkan regulasi sintesis.
Analisis lebih lanjut yang dilakukan pada tumor kanker prostat manusia mengungkapkan bahwa tingkat P-eIF2a yang tinggi merupakan prediktor kuat dari hasil kesehatan negatif pada pasien dengan bentuk kanker yang resilien.
Jadi, para peneliti memutuskan untuk melanjutkan dan menguji apakah memblokir produksi P-eIF2a akan mengubah respons sel kanker terhadap tekanan sel dan membuat mereka rentan terhadap kematian sel.
Mereka berkolaborasi dengan Peter Walter, juga dari UCSF, yang tim penelitinya sendiri menemukan bahwa molekul yang disebut sebagai penghambat respons stres terintegrasi (ISRIB) dapat membalikkan efek P-eIF2a.
ISRIB sebelumnya tidak pernah dianggap sebagai alat yang berguna dalam pengobatan kanker. Sebaliknya, Walter dan laboratoriumnya menggunakannya sebagai obat yang dapat membalikkan dampak kerusakan otak yang parah pada hewan pengerat.
Mekanisme yang melakukan ini, bagaimanapun, mungkin dengan meningkatkan sintesis protein dalam neuron yang terkena.
'Karya ilmiah yang indah'
Dalam studi baru, Conn dan timnya memberikan ISRIB pada tikus dengan kanker prostat. Mereka juga mengujinya pada jalur sel kanker prostat manusia secara in vitro.
Hasilnya menjanjikan; molekul memulihkan tingkat sintesis protein yang tinggi pada kanker agresif dengan mutasi genetik gabungan, sehingga memaparkannya pada stres seluler yang berkelanjutan dan memicu apoptosis, atau kematian sel.
Selain itu, para peneliti melihat bahwa ISRIB tidak memengaruhi sel sehat di sekitar jaringan kanker.
Tim kemudian melakukan beberapa eksperimen pada tikus yang menerima transplantasi jaringan kanker prostat manusia - sebuah proses yang dikenal sebagai "xenograft yang diturunkan dari pasien".
Mereka menemukan bahwa hewan yang menerima sampel tumor agresif - dengan mutasi MYC / PTEN - merespons dengan sangat baik terhadap ISRIB, dan tumor mereka menyusut secara drastis.
Tikus yang menerima cangkok tumor kanker prostat yang kurang agresif hanya mengalami perlambatan pertumbuhan tumor untuk sementara waktu.
“Bersama-sama percobaan ini menunjukkan bahwa memblokir pensinyalan P-eIF2a dengan ISRIB memperlambat perkembangan tumor dan juga membunuh sel-sel yang telah berkembang atau bermetastasis menjadi lebih agresif,” jelas Conn.
Dan rekan penulis Peter Carroll menambahkan, "Ini adalah karya ilmiah yang indah yang dapat mengarah pada strategi pengobatan baru yang sangat dibutuhkan untuk pria dengan kanker prostat yang sangat lanjut."
