Artritis reumatoid: Ilmuwan menghentikan kerusakan jaringan
Orang dengan rheumatoid arthritis memiliki mekanisme yang salah dalam sistem kekebalannya. Memperbaiki itu dapat menghentikan peradangan dan kerusakan jaringan yang ditimbulkan penyakit pada jaringan sinovial yang melapisi dan melindungi persendian.
Ini adalah kesimpulan yang diperoleh para ilmuwan di Fakultas Kedokteran Universitas Stanford di California setelah mendemonstrasikan bagaimana senyawa eksperimental dapat memperbaiki mekanisme yang salah dalam model tikus rheumatoid arthritis (RA).
Sebuah penelitian yang sekarang muncul di jurnal Imunologi Alam melaporkan bagaimana para peneliti mengidentifikasi kesalahan pada sel T penolong dari sistem kekebalan dan bagaimana hal itu mengubah perilaku mereka.
Prof. Cornelia M. Weyand, yang merupakan kepala bidang imunologi dan reumatologi, adalah penulis senior studi tersebut.
Dia dan rekan-rekannya menjelaskan bahwa begitu sel T pembantu yang rusak memasuki jaringan sinovial, mereka memanggil sel kekebalan yang agresif dan memicu peradangan dan kerusakan sel sinovial normal.
Mereka menjalankan tes pada tikus dengan cangkok jaringan sinovial manusia yang telah meradang setelah suntikan sel T pembantu dari manusia dengan RA.
Senyawa eksperimental menutup mekanisme yang salah dalam sel T pembantu manusia dan mengurangi efek peradangannya pada tikus.
Tim berharap untuk segera memulai uji klinis pada manusia dari senyawa atau salah satu turunannya.
Artritis reumatoid dan sistem kekebalan tubuh
RA adalah penyakit yang menyebabkan pembengkakan, kekakuan, dan nyeri pada persendian. Gejala lain termasuk mual, kelelahan, dan demam sesekali.
Penyakit ini menyerang sekitar 1 dari 100 orang. Meskipun bisa menyerang pada usia berapa pun, ini lebih sering terjadi pada orang tua. Selain itu, wanita lebih mungkin mengembangkannya daripada pria.
Para ahli tidak begitu yakin apa yang menyebabkan RA. Mereka menyimpulkan, bagaimanapun, itu adalah penyakit autoimun, di mana sistem kekebalan menyerang jaringan sehat dengan cara yang sama seperti menyerang bakteri dan virus penyakit.
Pada RA, sistem kekebalan berulang kali menyerang sinovia, yang merupakan lapisan lunak sendi yang menghentikan tulang agar tidak saling gesekan.
Penghancuran sinovia juga terjadi pada osteoartritis. Namun, dalam hal ini, kerusakan muncul akibat keausan yang menyertai penuaan.
Peradangan yang terjadi pada RA juga dapat merusak bagian tubuh lainnya. Misalnya, dapat menggandakan risiko penyakit jantung.
Prof Weyand menyatakan bahwa meskipun obat yang ada dapat meredakan gejala RA, obat tersebut tidak memperbaiki sel kekebalan yang salah.
Dia dan rekan-rekannya mengetahui bahwa sel T pembantu yang rusak mengalihkan sumber daya sel internal mereka dari membuat energi menjadi menghasilkan "pasukan keturunan inflamasi".
“Pasukan seluler ini,” jelas Prof Weyand, “keluar dari kelenjar getah bening, menuju jaringan sinovial, tinggal di sana, dan memicu kerusakan inflamasi yang merupakan ciri khas rheumatoid arthritis.”
Sel yang rusak mengalihkan penggunaan glukosa
Studi baru-baru ini didasarkan pada pekerjaan sebelumnya di mana tim mengamati perbedaan tertentu dalam sel T penolong orang sehat dan mereka yang menderita RA.
Misalnya, mereka memperhatikan bahwa dalam RA, sel T pembantu memiliki tingkat ATP yang rendah, yang merupakan molekul yang digunakan oleh semua proses sel sebagai unit energi.
Namun, meskipun memiliki tingkat ATP yang rendah, sel-sel yang menyimpang mengirim glukosa untuk membantu membuat bahan sel baru alih-alih memproduksi lebih banyak ATP. Membuat bahan sel baru hanya menyebabkan kerusakan lebih lanjut.
Pada orang sehat, sel T pembantu tidak berperilaku seperti ini. Ini karena ketika mereka merasakan tingkat ATP yang rendah, mereka mengalihkan glukosa untuk menghasilkan lebih banyak ATP.
Mekanisme yang membantu sel T merasakan ATP rendah bergantung pada molekul yang disebut AMPK, yang memantau rasio ATP dan dua produk utama yang dipecahnya.
Ketika rasio ATP terhadap produk pemecahan ini turun di bawah tingkat tertentu, AMPK memicu sakelar yang mengalihkan glukosa dari pembuatan bahan sel menjadi bahan bakar ATP.
“Saat rumah Anda dingin,” Prof Weyand menjelaskan, “Anda perlu membuang kayu Anda ke perapian, bukan menggunakannya untuk membangun rumah baru di halaman belakang Anda.”
Alasan di balik kegagalan untuk memantau ATP
Dalam studi terbaru, Prof Weyand dan timnya menemukan alasan mengapa AMPK gagal memantau ATP dengan benar di sel T pembantu pada orang yang mengidap RA.
Mereka mengidentifikasi mekanisme yang mengaktifkan AMPK. Mekanismenya, yang harus terjadi di permukaan lisosom, melibatkan sekelompok kecil bahan kimia yang menempel pada AMPK.
Lisosom adalah kantung kecil di dalam sel yang memainkan beberapa peran berbeda. Dalam satu peran, mereka bertindak seperti pendaur ulang puing-puing sel. Mereka juga dapat melakukan beberapa tugas lain karena berbagai reseptor, enzim, saluran, dan berbagai protein lain yang mereka olah di membran luarnya.
Salah satu peran lisosom adalah memungkinkan AMPK memasukkan dirinya sendiri ke dalam kompleks protein besar di permukaannya. Dari sana, AMPK kemudian dapat mengalihkan glukosa kembali untuk membuat ATP di sel T pembantu yang telah jatuh di bawah ambang batas ATP.
Untuk studi baru ini, Prof Weyand dan timnya membandingkan sel T helper dari 155 orang penderita RA dan jumlah orang sehat yang sama. Mereka juga membandingkannya dengan sel dari individu dengan jenis penyakit autoimun lainnya.
Mereka menemukan bahwa sel T pembantu dari orang dengan RA, mereka yang dalam keadaan sehat, dan mereka yang menderita penyakit autoimun lainnya semuanya memiliki jumlah AMPK yang sama.
Namun, perbedaannya adalah bahwa molekul AMPK dalam sel T pembantu rheumatoid arthritis tetap tidak aktif dan tidak muncul pada permukaan lisosom.
Selain itu, molekul AMPK dalam sampel tersebut dengan RA tidak memiliki fitur berbeda yang terdapat pada sampel sehat dan sampel autoimun lainnya. Mereka kekurangan molekul asam miristat di bagian belakangnya.
Memperbaiki mekanisme
Para peneliti menemukan bahwa sel T pembantu rheumatoid arthritis juga mengandung tingkat enzim NMT1 yang jauh lebih rendah. Enzim ini membantu menempelkan asam miristat ke ujung belakang protein.
Pada penyelidikan lebih lanjut, tim menemukan bahwa "ekor" asam miristat membantu menyematkan AMPK ke permukaan lisosom.
Ketika para peneliti meningkatkan kadar NMT1 dalam sel T pembantu reumatoid, mereka menemukan bahwa sel tersebut mengeluarkan lebih sedikit molekul inflamasi.
Akhirnya, tim menemukan bahwa senyawa eksperimental A769662 dapat mengaktifkan AMPK meskipun tidak disematkan ke permukaan lisosom.
Senyawa tersebut "membalikkan" keluaran inflamasi sel T pembantu rheumatoid arthritis dalam model tikus. Ini juga mengurangi kecenderungan sel T pembantu untuk "menyusup dan merusak jaringan sinovial manusia pada tikus".
“Kami tahu bagaimana sel-sel kekebalan ini memicu perilaku buruk mereka. Dan sekarang kami telah menunjukkan bahwa kami dapat membalikkan perilaku ini dan membuat sel-sel ini berperilaku sebagaimana mestinya. "
Prof. Cornelia M. Weyand
