Kerusakan transportasi dalam sel-sel otak dapat menyebabkan Alzheimer, Parkinson
Setelah mempelajari proses pada tikus dan lalat, para ilmuwan menyarankan bahwa kegagalan untuk mengangkut mesin molekuler yang memecah protein dalam sel dapat menjadi jantung dari penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer dan Parkinson.
Kemampuan untuk memisahkan protein yang rusak, bentuk yang salah, atau kelebihan dari kebutuhan adalah fungsi yang sangat penting dalam sel-sel hidup. Proses ini terjadi di lokasi tertentu di dalam sel.
Beberapa lokasi ini bisa lebih dari 1 meter dari badan sel di neuron, atau sel saraf karena terletak di sepanjang aksonnya, yang merupakan serat tipis panjang yang menghubungkannya ke neuron lain.
Sel menggunakan mesin molekuler kompleks yang disebut proteasom untuk memecah protein di lokasi aktivitas spesifiknya.
Salah satu ciri penyakit neurodegeneratif adalah penumpukan protein yang gagal dipecah.
Contohnya termasuk akumulasi beta-amiloid pada Alzheimer dan alpha-synuclein pada penyakit Parkinson.
Saat protein yang tidak terdegradasi terakumulasi, mereka menempel satu sama lain dan zat lain, menyumbat sel-sel otak dan mengganggu fungsinya. Sel-sel itu akhirnya berhenti bekerja dan mati.
Kegagalan transportasi
Penelitian baru yang dilakukan oleh para ilmuwan di Rockefeller University di New York, NY, mendukung gagasan bahwa kegagalan pengangkutan proteasom dapat menjadi penyebab penumpukan protein yang terjadi pada penyakit neurodegeneratif.
Para peneliti melaporkan temuan mereka dalam dua makalah terbaru - satu masuk Sel Perkembangan dan lainnya di PNAS.
“Ini adalah studi pertama yang menemukan mekanisme di mana proteasom dipindahkan ke ujung saraf untuk melakukan tugasnya,” kata Prof. Hermann Steller, yang merupakan penulis senior pada kedua studi tersebut.
“Ketika mekanisme ini terganggu,” tambahnya, “ada konsekuensi yang parah untuk fungsi dan kelangsungan hidup sel-sel saraf dalam jangka panjang.”
Dalam studi pertama, dia dan rekannya menyelidiki proteasom pada lalat buah dan tikus. Di sana, mereka menemukan bahwa protein proteasome inhibitor 31 (PI31) penting untuk mengangkut proteasom di akson neuron.
Tampaknya PI31 membantu proteasom untuk berpasangan dengan motor molekuler yang membawa mereka, dan juga mendorong pergerakan motor. Tanpa PI31, transportasi proteasome berhenti.
Manipulasi gen memberi lebih banyak cahaya
Dalam studi kedua, para peneliti menyelidiki PI31 lebih teliti dengan memanipulasi gennya.
Mereka merekayasa tikus dengan diam PI31 gen dalam dua jenis sel otak yang memiliki akson panjang.
Dengan gen dimatikan, sel-sel itu tidak dapat memproduksi protein PI31 dan mengangkut proteasom.
Para ilmuwan melihat bagaimana hal ini menyebabkan penumpukan protein abnormal di ujung akson panjang, atau "ujung distal neuron".
Mereka juga melihat bahwa neuron dengan PI31 yang hilang tampak aneh.
"Cacat struktural" terutama terlihat di cabang akson dan di sinapsis, yang membentuk persimpangan antara neuron.
“Khususnya, perubahan struktural ini menjadi semakin parah seiring bertambahnya usia,” kata Prof. Steller.
Dia menjelaskan bahwa ketika mereka mengamati tikus dengan cacat itu, itu mengingatkan mereka pada "cacat perilaku dan anatomi parah yang kita lihat pada beberapa penyakit neurogeneratif manusia."
Potensi untuk perawatan baru
Para peneliti percaya bahwa temuan mereka akan menambah pengetahuan yang berkembang tentang peran PI31 dalam penyakit neurodegeneratif.
Misalnya, ada jenis Parkinson parah yang menyerang lebih awal dalam kehidupan dibandingkan jenis lain karena mutasi pada TAMAN15 gen.
Ilmuwan telah mengusulkan itu karena TAMAN15 berinteraksi dengan PI31, gangguannya dapat mengganggu aktivitas proteasome.
Para peneliti sudah mengeksplorasi bagaimana menggunakan PI31 dan molekul yang berinteraksi dengannya sebagai target obat.
Mereka berharap hal itu bisa mengarah pada pengobatan yang mengintervensi proses awal penyakit karena PI31 aktif selama awal pembentukan sel saraf.
Jalan lain yang mereka kejar adalah bagaimana menghentikan pemindahan proteasome kembali.
Meskipun penelitian baru berfokus pada mekanisme penumpukan protein, Prof. Steller tidak percaya bahwa ini adalah akar penyebab tetapi lebih merupakan gejala dari sesuatu yang lebih besar yang sedang terjadi.
“Pekerjaan kami menunjukkan bahwa itu benar-benar dimulai dengan kerusakan lokal pada proteasom, yang mengakibatkan kegagalan untuk mendegradasi protein yang penting untuk fungsi saraf.”
Prof. Hermann Steller
