Terobosan: Peneliti memperbaiki gen Alzheimer
Penelitian inovatif menunjukkan, untuk pertama kalinya, bagaimana faktor risiko genetik paling terkenal untuk penyakit Alzheimer menyebabkan tanda-tanda pada sel otak manusia. Selain itu, para ilmuwan berhasil mengoreksi gen tersebut dan menghapus efek berbahaya yang ditimbulkannya.
Peran kompleks dari gen apolipoprotein (APOE) dalam perkembangan Alzheimer telah dipelajari secara ekstensif.
Misalnya, para peneliti tahu bahwa memiliki satu salinan varian gen APOE4 meningkatkan risiko Alzheimer dua hingga tiga kali lipat.
Dan, memiliki dua salinan dari varian genetik ini menempatkan orang pada risiko 12 kali lipat lebih tinggi.
Biasanya, peran APOE adalah memberikan instruksi untuk membuat protein dengan nama yang sama.
Dalam kombinasi dengan lemak, APOE menciptakan lipoprotein, yang membantu mengangkut dan mengatur kadar kolesterol ke seluruh aliran darah kita.
Namun, versi gen E4 tampaknya sangat merusak otak, dengan beberapa penelitian menunjukkan bahwa varian genetik ini meningkatkan risiko penumpukan racun amiloid beta dan tau.
Tapi kenapa bisa begitu? Apa yang membuat varian E4 dari gen ini jauh lebih berbahaya daripada varian lainnya?
Para peneliti di Gladstone Institutes di San Francisco, CA, ingin mencari tahu. Temuan mereka baru saja dipublikasikan di jurnal Pengobatan Alam.
APOE4 dipelajari di sel manusia untuk pertama kalinya
Lebih khusus lagi, para peneliti ingin menemukan dan memahami perbedaan halus namun penting antara varian E3 dan E4 yang membuat gen APOE4 begitu dahsyat.
Apakah ini kasus, para peneliti bertanya-tanya, dari varian E4 yang membuat APOE3 kehilangan sebagian fungsinya? Atau apakah lebih banyak APOE4 memiliki efek toksik?
Peneliti utama Dr. Yadong Huang - profesor neurologi dan patologi di Universitas California, San Francisco - menjelaskan pentingnya pertanyaan ini.
“Pada dasarnya penting,” katanya, “untuk menjawab pertanyaan ini karena itu mengubah cara Anda menangani masalah. Jika kerusakan disebabkan karena hilangnya fungsi protein, Anda ingin meningkatkan tingkat protein untuk melengkapi fungsi tersebut. "
"Tetapi jika akumulasi protein mengarah ke fungsi racun, Anda ingin menurunkan produksi protein untuk memblokir efek merugikannya."
Untuk mengetahuinya, para peneliti membuat model penyakit pada sel manusia, memeriksa efek APOE4 pada sel otak manusia untuk pertama kalinya. Dr. Huang menjelaskan mengapa mengubah model penyakit itu sendiri merupakan langkah besar untuk penelitian Alzheimer.
“Banyak obat,” dia menjelaskan, “bekerja dengan baik pada model tikus, tetapi sejauh ini semuanya gagal dalam uji klinis. Satu keprihatinan di lapangan adalah betapa buruknya model tikus ini benar-benar meniru penyakit manusia. "
Tikus dan manusia: Studi menemukan perbedaan
Menerapkan teknologi sel punca ke sel kulit dari orang dengan Alzheimer yang memiliki dua salinan gen APOE4, Dr. Huang dan timnya membuat neuron.
Para peneliti juga membuat sel otak menggunakan sel kulit dari orang yang tidak menderita Alzheimer dan memiliki dua salinan gen APOE3.
Para ilmuwan menemukan bahwa dalam sel otak manusia, protein APOE4 memiliki "konformasi patogenik" - artinya memiliki bentuk abnormal yang mencegahnya berfungsi dengan baik, yang mengarah ke serangkaian masalah penyebab penyakit.
Yaitu, "neuron pengekspres APOE4 memiliki tingkat fosforilasi tau yang lebih tinggi," tulis penulis, yang "tidak terkait dengan peningkatan produksi peptida amiloid- [beta], dan [...] mereka menunjukkan degenerasi neuron GABAergic."
Yang penting, mereka juga menemukan bahwa “APOE4 meningkatkan produksi [amiloid-beta] pada manusia, tetapi tidak pada tikus, neuron”.
“Ada perbedaan spesies penting dalam efek APOE4 pada amiloid beta,” jelas penulis studi pertama Chengzhong Wang.
“Peningkatan produksi beta amiloid tidak terlihat pada neuron tikus dan berpotensi menjelaskan beberapa perbedaan antara tikus dan manusia mengenai kemanjuran obat. Ini akan menjadi informasi yang sangat penting untuk pengembangan obat di masa depan. "
Chengzhong Wang
Memperbaiki gen yang salah
Selanjutnya, Dr. Huang dan tim ingin melihat apakah kehilangan APOE3 atau akumulasi APOE4 yang menyebabkan penyakit tersebut.
Jadi, mereka membandingkan neuron yang tidak menghasilkan baik varian E3 atau E4 dari protein dengan sel yang ditambahkan APOE4 padanya.
Yang pertama terus berperilaku normal, sementara menambahkan APOE4 menyebabkan patologi mirip Alzheimer. Ini mengkonfirmasi fakta bahwa keberadaan APOE4 yang menyebabkan penyakit.
Sebagai langkah terakhir, Dr. Huang dan timnya mencari cara untuk memperbaiki gen yang rusak tersebut.Untuk tujuan ini, mereka menerapkan "korektor struktur" APOE4 yang dikembangkan sebelumnya.
Korektor struktur yang disebut telah ditunjukkan dalam penelitian sebelumnya, dipimpin oleh Dr. Huang yang sama, untuk mengubah struktur APOE4 sehingga terlihat dan berperilaku lebih seperti APOE3 yang tidak ofensif.
Menerapkan senyawa ini ke neuron APOE4 manusia memperbaiki cacat, sehingga menghilangkan tanda-tanda penyakit, memulihkan fungsi sel normal, dan membantu sel untuk hidup lebih lama.
Para peneliti menyimpulkan:
“Pengobatan neuron pengekspres APOE4 dengan korektor struktur molekul kecil memperbaiki efek merugikan, sehingga menunjukkan bahwa mengoreksi konformasi patogenik APOE4 adalah pendekatan terapeutik yang layak untuk [penyakit Alzheimer] terkait APOE4.”
