Obat kanker menjanjikan dalam uji coba keamanan penyakit Parkinson
Nilotinib, obat yang telah disetujui regulator untuk pengobatan leukemia, telah menjanjikan dalam uji klinis kecil orang dengan penyakit Parkinson.
Tujuan utama dari uji coba adalah untuk menilai keamanan dan tolerabilitas obat yang digunakan kembali dan bagaimana perilakunya dalam tubuh pada orang dengan penyakit Parkinson yang cukup parah.
Tujuan kedua adalah untuk menyelidiki dampak nilotinib pada zat tertentu yang menurut para ilmuwan dapat menjadi penanda biologis yang berguna untuk melacak kemajuan penyakit dan efektivitas terapi.
Biomarker ini termasuk produk metabolisme dopamin dan tingkat alpha-synuclein dan tau - dua protein yang menumpuk di otak pada penyakit Parkinson. Dokter dapat mengukur biomarker dengan mengambil sampel cairan serebrospinal melalui pungsi lumbal.
Para peneliti uji coba, dari Pusat Medis Universitas Georgetown (GUMC) di Washington DC, juga melacak perubahan gejala Parkinson motorik dan nonmotorik pada berbagai tahap selama uji coba 15 bulan.
Mereka mendeskripsikan metode dan temuan baru-baru ini Neurologi JAMA makalah studi.
“Menentukan keamanan nilotinib pada orang dengan Parkinson adalah tujuan utama kami,” kata penulis studi senior Charbel Moussa, yang merupakan profesor neurologi di GUMC dan direktur Program Neurotherapeutics Translasional.
Gejala dan ciri khas Parkinson
Penyakit Parkinson muncul ketika sel-sel otak yang memproduksi dopamin, pembawa pesan kimiawi yang membantu mengontrol gerakan, berhenti bekerja, dan mati.
Penyakit ini menimbulkan gejala motorik, atau yang berhubungan dengan gerakan, dan gejala nonmotor.
Gejala motorik meliputi tremor, kelambatan, kekakuan, dan kesulitan keseimbangan. Gejala nonmotorik penyakit Parkinson termasuk depresi, masalah ingatan, perubahan emosi, dan sembelit.
Karena Parkinson adalah penyakit yang berlangsung seumur hidup, tanpa henti, dan progresif, gejalanya berangsur-angsur memburuk seiring berjalannya waktu.
Tidak ada dua orang dengan Parkinson yang memiliki gejala yang persis sama, dan sulit untuk memprediksi gejala mana yang akan muncul dan kapan serta seberapa cepat gejala tersebut akan berkembang pada individu.
Menurut Parkinson's Foundation, sekitar 60.000 orang didiagnosis Parkinson per tahun di Amerika Serikat, di mana hampir 1 juta orang hidup dengan penyakit tersebut.
Parkinson biasanya menyerang orang setelah usia 60 dan lebih sering terjadi pada pria daripada wanita. Seiring perkembangan gejala, mereka dapat mengganggu kehidupan sehari-hari dan kemampuan untuk menjalani kehidupan mandiri.
Salah satu ciri biologis penyakit Parkinson adalah akumulasi protein alpha-synuclein yang terlipat dengan buruk di area otak yang terkena. Ahli patologi dapat melihat gumpalan ini di jaringan otak postmortem pada penderita penyakit Parkinson.
Potensi nilotinib
Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui nilotinib untuk pengobatan jenis leukemia myeloid tertentu pada anak-anak.
Moussa dan rekan tertarik pada potensi penggunaan kembali obat tersebut untuk pengobatan penyakit Parkinson.
Dalam makalah studi mereka, mereka mengutip laporan penelitian tentang bagaimana dosis rendah nilotinib memasuki otak dan mengurangi protein alfa-sinuklein dan tau pada model hewan dari degenerasi saraf.
Selain itu, mereka merujuk pada penelitian lain yang menemukan "bahwa nilotinib dapat meningkatkan metabolisme dopamin dan berpotensi mengobati gejala motorik dan nonmotorik [penyakit Parkinson]."
Untuk uji coba baru, tim secara acak menugaskan 75 peserta dengan usia rata-rata 68,4 tahun dengan penyakit Parkinson tingkat lanjut ke tiga kelompok.
Satu kelompok menerima 150 miligram (mg), dan kelompok lainnya menerima 300 mg nilotinib per hari. Kelompok ketiga menerima plasebo. Ini adalah dosis yang lebih rendah daripada dosis dua kali sehari 300 mg yang diterima pasien kanker.
Para partisipan mengonsumsi obat atau plasebo dosis oral harian selama 12 bulan. Setelah ini, mereka menjalani periode "pencucian" tanpa nilotinib atau plasebo selama 3 bulan.
Baik peserta maupun administrator tidak tahu individu mana yang menerima plasebo dan mana yang menerima obat aktif sampai akhir masa percobaan masing-masing peserta. Tujuan dari penyamaran ganda ini adalah untuk mencegah bias dalam melaporkan hasil.
Nilotinib 'cukup aman'
Hasilnya menunjukkan bahwa dosis 150 mg dan 300 mg nilotinib "cukup aman". Namun, orang-orang dalam dua kelompok nilotinib mengalami efek samping yang lebih parah dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Nilotinib memblokir Abl tirosin kinase, yang merupakan protein penting untuk fungsi sel. Karena itu, FDA mewajibkan nilotinib untuk membawa kotak hitam peringatan tentang risiko kematian mendadak akibat efek ini. Namun, peringatan ini berkaitan dengan dosis yang lebih tinggi dalam pengobatan leukemia dan bukan dengan dosis yang lebih rendah yang digunakan para peneliti dalam uji coba penyakit Parkinson.
“Studi kami menunjukkan bahwa pada dosis yang lebih rendah ini,” catatan Moussa, “nilotinib tampaknya tidak menyebabkan penghambatan Abl, menunjukkan bahwa nilotinib seharusnya tidak memiliki masalah keamanan yang sama yang berpotensi terkait dengan penghambatan Abl seperti yang mungkin terjadi pada dosis yang lebih tinggi. ”
Ketika mereka memeriksa biomarker potensial, tim menemukan bahwa peserta yang menggunakan nilotinib memiliki tingkat alpha-synuclein dan tau yang lebih rendah.
“Secara individual, ini adalah temuan yang sangat penting, tetapi jika digabungkan, itu berarti bahwa pembersihan protein neurotoksik ini mungkin tidak hanya bergantung pada penghambatan Abl - kinase tirosin lain atau mekanisme alternatif mungkin terlibat,” jelas Moussa.
Dia dan rekannya juga menemukan tingkat metabolit dopamin yang lebih tinggi - biasanya lebih dari 50% - pada peserta yang menggunakan nilotinib. Ini menunjukkan bahwa karena obat tersebut membersihkan protein beracun, otak mereka dapat menggunakan dopamin mereka sendiri dengan lebih baik.
Dampak pada motorik, gejala nonmotor
Hasil lain menunjukkan bahwa nilotinib mampu memperlambat perkembangan gejala nonmotorik dibandingkan dengan plasebo. Gejala menjadi semakin buruk selama masa studi pada kelompok plasebo.
Ketika mereka melihat efek pada gejala motorik, para peneliti menemukan bahwa semua kelompok membaik setelah 6 bulan mengonsumsi dosis mereka. Namun, pada pemeriksaan 12 dan 15 bulan, mereka yang memakai dosis 300 mg dan plasebo tampak tetap stabil, sedangkan mereka yang memakai dosis nilotinib 150 mg membaik selama 15 bulan.
Dr. Fernando L. Pagan adalah simpatisan utama percobaan dan penulis pertama studi tersebut. Ia juga profesor neurologi di GUMC dan direktur medis Program Neurotherapeutics Translasional.
Dia mengatakan bahwa mereka melihat peningkatan keseluruhan gejala motorik pada peserta yang menggunakan nilotinib dibandingkan dengan kelompok plasebo. Kelompok nilotinib juga mendapat skor lebih tinggi dalam ukuran kualitas hidup selama percobaan.
Dia menambahkan bahwa para peneliti perlu melakukan studi yang lebih ekstensif pada populasi yang lebih beragam untuk mengkonfirmasi hasil ini.
“Ini adalah pengamatan penting yang menunjukkan bahwa nilotinib menstabilkan penyakit - potensi efek modifikasi penyakit yang belum kami amati dengan agen lain.”
Prof. Fernando L. Pagan
