Serangan ganda dengan dua obat yang ada menghancurkan kanker paru-paru
Penelitian yang melanggar menyimpulkan bahwa penggunaan dua obat yang ada dapat berhasil mengobati kanker paru-paru tertentu. Studi ini menggali jauh ke dalam kit kelangsungan hidup molekuler tumor paru-paru.
Kanker paru-paru sekarang menjadi penyebab utama kematian akibat kanker di Amerika Serikat, yang menyebabkan hampir 160.000 kematian setiap tahun.
Banyak yang didorong oleh onkogen KRAS. KRAS adalah gen esensial, tetapi dalam bentuk mutannya, ini merupakan langkah penting dalam pembentukan berbagai jenis kanker.
Selama lebih dari 30 tahun, onkogen KRAS telah menjadi fokus penelitian. Menemukan cara untuk mencabut giginya akan sangat penting dalam pengobatan berbagai jenis kanker.
Sebagai bagian dari upaya ini, daripada menargetkan gen secara langsung, beberapa ilmuwan telah berfokus pada jalur yang terkait dengan gen yang salah.
Salah satu jalur minat berpusat pada insulin dan faktor pertumbuhan mirip insulin-1 (IGF-1). Jalur ini membantu mengatur penyerapan nutrisi ke dalam sel, memberikan energi dan bahan mentah yang dibutuhkan untuk tumbuh.
Jika pasokan bahan bakar sel tumor dapat diputus, perjalanan selanjutnya mungkin terhenti. Namun, tidak jelas apakah onkogen KRAS bergantung pada jalur khusus ini, dan, dalam uji klinis, hasilnya belum menggembirakan.
Faktanya, satu penelitian pada tikus menemukan bahwa tumor paru-paru menjadi lebih agresif setelah jalurnya ditekan.
Menyerang jalur terkait KRAS
Tidak terpengaruh, tim dari Rumah Sakit Anak Boston di Massachusetts menggunakan pendekatan baru. Dalam penelitian tikus yang disebutkan di atas, jalur pensinyalan insulin / IGF-1 hanya ditutup sebagian. Namun, dalam studi terbaru, teknik genetik digunakan yang mematikannya sepenuhnya.
Untuk melakukan ini, para ilmuwan menyilangkan dua strain tikus hasil rekayasa genetika. Yang pertama adalah model yang digunakan dengan baik untuk kanker paru-paru yang digerakkan oleh KRAS, dan yang lainnya adalah tikus yang digunakan untuk mempelajari diabetes yang kekurangan sinyal insulin / IGF-1.
Pada model tikus diabetes, jalur insulin / IGF-1 tidak terbelenggu oleh penghapusan dua gen: Irs1 dan Irs2. Ini menyandikan protein "adaptor", yang penting untuk kelancaran jalur insulin / IGF-1.
“Studi kami menggunakan cara yang kuat untuk memblokir sinyal insulin / IGF-1 dan menjawab pertanyaan lama pada kanker paru-paru mutan-KRAS. Saat Anda menggunakan genetika, hasilnya bisa lebih meyakinkan. "
Penulis studi senior Nada Kalaany, Ph.D, asisten profesor di Harvard Medical School, Boston, MA
Dengan menggunakan model baru mereka, para ilmuwan menunjukkan bahwa dengan menekan dua protein adaptor, pensinyalan insulin / IGF-1 diblokir dan tumor paru-paru ditekan secara signifikan:
“Hampir semua hewan dalam model kanker paru-paru ini biasanya mati dalam waktu 15 minggu setelah aktivasi KRAS,” kata Kalaany. "Tapi, yang kehilangan Irs1 dan Irs2 benar-benar baik-baik saja - kami hampir tidak melihat tumor pada 10 hingga 15 minggu."
Penemuan ini penting karena obat yang memblokir pensinyalan insulin / IGF-1 sudah digunakan dan tersedia secara bebas.
Hasilnya dipublikasikan minggu ini di Prosiding National Academy of Sciences. Sementara temuan awal memberi harapan, para peneliti tahu bahwa masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan; kanker adalah penyakit yang kompleks dan terus berubah dengan kemampuan yang mengerikan untuk menghindari intervensi medis.
Mengatasi kanker paru-paru
Untuk mengamati apakah sel kanker dapat melewati penghalang jalan baru ini, tim membiarkan hewan hidup lebih lama untuk melihat apa yang terjadi selanjutnya.
Seperti yang dijelaskan Kalaany, “Cukup jelas, sekitar 16 minggu, kami mulai melihat beberapa tumor. Lalu kami bertanya, bagaimana sel tumor ini mampu mengatasi hilangnya Irs1 dan Irs2? ”
Jawabannya ditemukan di tingkat blok pembangun seluler yang esensial: asam amino. Sel tumor yang kekurangan protein adaptor gagal untuk memindahkan asam amino ke dalam selnya, meskipun ada banyak pasokan di luar sel.
"Faktor pertumbuhan, seperti IGF-1, memberi tahu sel bahwa ada nutrisi," kata Kalaany, "jadi saat Anda menekan sinyal mereka, sel tumor tidak mengambil asam amino dan mengira mereka kelaparan."
"Tapi kami menemukan bahwa sel tumor dapat mengimbangi ini dan memecah proteinnya sendiri untuk menghasilkan asam amino."
Jadi, tumor yang digerakkan oleh KRAS mengeluarkan bola kurva: mereka, sekali lagi, menemukan solusi. Dengan memecah diri mereka sendiri - dalam proses yang dikenal sebagai autophagy - mereka dapat menghasilkan bahan mentah yang mereka butuhkan untuk berkembang.
Namun, para peneliti selangkah lebih maju.
Menuju kanker saat lulus
Obat yang menghambat pemecahan protein sudah tersedia. Ini termasuk chloroquine, yang saat ini terlibat dalam sejumlah uji coba obat kanker, dan bortezomib, yang memblokir proteasom (struktur pencerna protein) dan sudah digunakan untuk mengobati myeloma.
Ketika dua cabang serangan itu digabungkan, hasilnya lebih dari menggembirakan. Mereka menemukan bahwa sel tumor yang kekurangan Irs1 dan Irs2 tidak tumbuh dengan baik, dan, ketika inhibitor ditambahkan, pertumbuhan berhenti hampir sepenuhnya.
Penelitian tambahan sekarang akan diperlukan untuk memahami bagaimana kedua jenis obat ini dapat berinteraksi pada pasien. Namun, ini adalah terobosan yang cukup besar, dan para peneliti bersemangat untuk membawanya ke fase selanjutnya.
“Pekerjaan kami mencoba mengidentifikasi ketergantungan dan kerentanan metabolik pada tumor,” kata Kalaany. “Jika kami mengidentifikasi kolaborator, kami akan senang melakukan uji klinis pada kanker paru-paru non-sel kecil yang menggabungkan IGF-1 inhibitor dengan autophagy inhibitor atau proteasome inhibitor.”
Dengan menguji sampai titik puncak setiap bagian dari alat kelangsungan hidup sel tumor, suatu hari para peneliti akan mengalahkan kanker.
