ILMUWAN MENEMUKAN POTENSI ANTI-PENUAAN DALAM OBAT LAMA

Uji klinis sedang dilakukan untuk menguji apakah rapamycin, obat yang telah berfungsi sebagai penekan kekebalan selama beberapa dekade, juga dapat mengobati kanker dan degenerasi saraf. Para ilmuwan juga tertarik untuk mengeksplorasi sifat anti-penuaannya.

Ilmuwan mungkin telah menemukan manfaat anti-penuaan dan pelindung saraf dalam obat imunosupresan yang ada.

Rapamycin mendapatkan namanya dari Rapa Nui, istilah asli untuk Pulau Paskah. Pada 1960-an, para ilmuwan pergi ke pulau itu untuk mencari antimikroba baru. Mereka menemukan bahwa tanah pulau itu menyimpan bakteri yang mengandung "senyawa dengan sifat antijamur, imunosupresif, dan antitumor yang luar biasa".

Selama bertahun-tahun, para ilmuwan percaya bahwa rapamycin mengerahkan sebagian besar pengaruhnya dengan memblokir target mekanistik rapamycin (mTOR) yang disebutkan dengan tepat. Namun, mereka juga menduga bahwa obat tersebut mungkin bekerja melalui lebih dari sekedar jalur pensinyalan sel ini.

Sekarang, dengan mengungkap target sel kedua untuk rapamycin, sebuah studi baru-baru ini menawarkan wawasan berharga tentang potensi obat tersebut sebagai pelindung saraf, agen anti-penuaan.

Target kedua adalah protein yang disebut mukolipin potensial reseptor transien 1 (TRPML1). Penargetan TRPML1 tampaknya memacu proses daur ulang yang menghentikan sel tersumbat oleh bahan limbah dan protein yang salah.

Akumulasi protein yang salah dalam sel merupakan karakteristik dari penuaan. Ini juga merupakan ciri khas Alzheimer, Parkinson, dan penyakit neurodegeneratif lainnya.

Studi ini merupakan hasil kerja para peneliti di Universitas Michigan di Ann Arbor dan Universitas Teknologi Zhejiang di Cina. Mereka melaporkan temuan mereka baru-baru ini PLOS Biologi kertas.

Penyelidik studi utama adalah Haoxing Xu, yang mengawasi laboratorium di Departemen Biologi Molekuler, Seluler, dan Perkembangan, di Universitas Michigan.

“Identifikasi target baru rapamycin menawarkan wawasan dalam mengembangkan rapamycin generasi berikutnya, yang akan memiliki efek yang lebih spesifik pada penyakit neurodegeneratif,” kata penulis studi bersama Wei Chen, yang bekerja di laboratorium Xu.

Rapamycin dan autophagy

Sejak ditemukannya rapamycin, berbagai kegunaannya sebagai penekan kekebalan telah meluas dari mencegah penolakan kekebalan terhadap transplantasi organ hingga lapisan stent yang menopang arteri koroner yang terbuka.

Food and Drug Administration (FDA) juga telah menyetujui beberapa turunan rapamycin, atau “rapalog”, untuk uji klinis guna mengevaluasi efektivitasnya dalam menargetkan sel kanker dan mengobati penyakit neurodegeneratif. Selain itu, penelitian pada mamalia, lalat, dan organisme lain menunjukkan bahwa rapamycin dapat memperpanjang umur.

Ketika rapamycin memblokir mTOR, itu menghentikan pertumbuhan sel. Itulah mengapa para pengembang obat tertarik dengan potensinya sebagai agen antikanker karena pertumbuhan sel yang tidak terkendali merupakan ciri utama kanker.

Namun, memblokir mTOR juga mengaktifkan autophagy. Autophagy adalah proses sel lain yang membersihkan dan mendaur ulang komponen sel dan protein yang rusak yang memiliki bentuk yang salah dan tidak bekerja dengan benar.

Autofagi bergantung pada kompartemen daur ulang sel yang disebut lisosom untuk memecah bahan limbah menjadi blok bangunan molekuler yang dapat digunakan sel lagi.

“Fungsi utama lisosom adalah untuk menjaga kesehatan sel karena menurunkan zat berbahaya di dalam sel,” jelas ketua penulis studi Xiaoli Zhang, yang juga bekerja di laboratorium Xu.

"Selama kondisi stres," tambahnya, "autophagy dapat menyebabkan [...] kelangsungan hidup sel dengan menurunkan komponen disfungsional dan menyediakan bahan penyusun sel, seperti asam amino dan lipid."

TRPML1 dan lisosom

TRPML1 adalah protein yang berada di permukaan lisosom dan bertindak sebagai saluran ion kalsium. Ini menyampaikan sinyal yang mengontrol fungsi lisosom.

Tim menggunakan "penjepit patch lisosom" untuk menyelidiki peran TRPML1. Teknik yang sangat canggih ini memungkinkan peneliti mengamati operasi saluran. Tim tersebut menggunakan kultur sel mamalia dan manusia dalam penelitian mereka.

Dengan menggunakan penjepit tambalan, tim dapat menunjukkan bahwa rapamycin mampu membuka saluran TRPML1 di lisosom sel secara independen dari mTOR. Tidak peduli apakah mTOR aktif atau tidak; efeknya sama.

Para peneliti juga menemukan bahwa rapamycin tidak dapat memicu autophagy pada sel yang kekurangan TRPML1. Ini menunjukkan bahwa rapamycin membutuhkan TRPML1 untuk meningkatkan autophagy.

Para penulis menyimpulkan bahwa "identifikasi TRPML1 sebagai target tambahan [rapamycin], terlepas dari mTOR, dapat mengarah pada pemahaman mekanistik yang lebih baik tentang efek [rapamycin] pada pembersihan sel."

"Kami pikir TRPML1 lisosom dapat berkontribusi secara signifikan terhadap efek neuroprotektif dan anti-penuaan rapamycin," kata Chen.