Menargetkan satu enzim dapat mengobati kanker, diabetes, dan obesitas
Pengungkapan akrobat molekuler dari enzim sel kunci dapat mengarah pada pengobatan baru untuk kanker dan penyakit metabolik seperti obesitas dan diabetes.
Enzim sel disebut PI3KC2A, dan meskipun para ilmuwan tahu bahwa enzim itu mengendalikan banyak fungsi sel yang penting, mereka tetap tidak yakin dengan mekanisme struktural yang terperinci.
Satu hal yang mereka ketahui adalah bahwa enzim mengontrol apa yang terjadi pada membran sel ketika mereka menerima sinyal eksternal.
Mereka juga tahu bahwa itu mengontrol bagaimana sinyal mempengaruhi proses vital di dalam sel.
Proses ini mengatur, antara lain, bagaimana sel tumbuh, membelah, dan berdiferensiasi.
Sekarang, makalah baru yang ditampilkan di jurnal Sel Molekuler menjelaskan untuk pertama kalinya bagaimana enzim sel berubah dari keadaan tidak aktif di dalam sel menjadi keadaan aktif di membran sel.
Para peneliti, dari Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) di Berlin, Jerman, bersama dengan rekannya di Universitas Jenewa di Swiss, telah menyelidiki PI3KC2A selama beberapa waktu.
Pekerjaan baru mereka mengungkapkan fakta yang sebelumnya tidak diketahui tentang mekanisme sel penting yang disebut "serapan reseptor." Gangguan proses yang melibatkan mekanisme ini berimplikasi pada penyakit seperti kanker, diabetes, dan gangguan metabolisme lainnya.
Salah satu penulis studi senior, Prof. Volker Haucke, dari FMP, mengatakan bahwa temuan mereka "dapat memberikan target langsung untuk terapi."
Membran sel adalah sistem dinamis
Membran sel melakukan lebih dari sekadar menyatukan isi sel. Jika hanya itu yang mereka lakukan, mereka tidak lebih dari kulit lembam; tetapi pengamatan lebih dekat mengungkapkan bahwa mereka adalah sistem dinamis yang mengontrol dengan ketat perjalanan bahan kimia masuk dan keluar sel.
Struktur membran sel digambarkan sebagai "lautan lipid" yang mengandung gugus protein mengambang yang mengontrol "permeabilitas selektif" membran.
Lipid, yang merupakan molekul mirip lemak, juga aktif dalam proses permeabilitas. Mereka berfungsi sebagai "sakelar molekuler" untuk kaskade sinyal kimia yang diaktifkan di dalam sel. Banyak dari kaskade ini mengontrol fungsi-fungsi penting seperti pertumbuhan, pembelahan, dan diferensiasi sel.
Enzim seperti PI3KC2A memiliki peran dalam produksi lipid yang bertindak sebagai sakelar molekuler. Oleh karena itu, menemukan cara untuk menargetkan mereka dapat mengarah pada obat yang dapat mengintervensi proses ini.
Diferensiasi sel, misalnya, sangat penting untuk pembentukan pembuluh darah baru, atau angiogenesis, yang merupakan langkah kunci dalam pertumbuhan tumor.
Serapan reseptor
Dalam penelitian sebelumnya, para ilmuwan telah menemukan banyak hal tentang struktur dan biologi sel dari proses yang melibatkan PI3KC2A, termasuk perannya dalam pengambilan reseptor.
Misalnya, mereka telah menetapkan bahwa ligan, atau sinyal kimiawi eksternal, dari luar sel merangsang enzim dengan mengikat protein permukaan yang disebut reseptor. Ligan semacam itu termasuk insulin dan faktor pertumbuhan yang memicu kaskade pensinyalan di dalam sel.
Setelah diaktifkan, PI3KC2A mengaktifkan proses yang disebut endositosis di mana kantong kecil, atau vesikel, membawa "reseptor yang terikat ligan" ke dalam interior sel.
Begitu berada di dalam sel, reseptor yang terikat ligan memicu kaskade pensinyalan yang mengontrol fungsi sel penting.
Studi baru ini penting karena mengungkapkan perubahan rinci yang dialami PI3KC2A pada setiap langkah proses ini.
Enzim aktif 'membuka lengannya'
Prof Haucke menjelaskan bahwa salah satu hal yang mereka temukan adalah ketika enzim sel, atau kinase, tidak aktif dan beristirahat di dalam sel, ia tampak "menggulung seolah-olah telah membungkus 'lengan'nya di sekelilingnya sendiri."
Ia dan rekannya juga menemukan bahwa enzim hanya menjadi aktif bila dua komponen membran sel berada di tempat yang sama pada waktu yang sama.
“Saat ini terjadi,” katanya, “kinase membuka 'lengan'-nya, dan setiap' lengan 'mengikat ke salah satu dari dua komponen.”
Beberapa detik setelah ini, prosesnya akan dimulai. Enzim mulai membuat banyak molekul pensinyalan lipid yang kemudian memicu "serapan reseptor pensinyalan yang diaktifkan" ke dalam interior sel. Pada gilirannya, mereka memicu kaskade yang mengatur pertumbuhan, pembelahan, dan diferensiasi sel.
Tim tersebut sekarang berencana untuk mengidentifikasi molekul kandidat untuk dikembangkan lebih lanjut oleh pengembang obat.
"Untuk pertama kalinya, kami memiliki pegangan pada mekanisme, yang pada akhirnya memungkinkan kami mengubah aktivitas lipid kinase PI3KC2A."
Prof Volker Haucke
