Obat ini gagal mengobati kanker, tetapi bisa memperbaiki demensia
Demensia - istilah umum untuk berbagai kondisi neurodegeneratif yang melibatkan kehilangan memori dan bentuk gangguan kognitif lainnya - sulit diobati karena penyebabnya masih belum diketahui. Namun, para peneliti membuat kemajuan yang melelahkan.
Dr. Kenneth Kosik, Profesor Ilmu Saraf Harriman di Universitas California (UC), Santa Barbara baru-baru ini memimpin tim ahli yang berfokus pada penggunaan obat yang dikenal untuk mengobati penumpukan racun dari protein yang disebut "tau" di otak .
Biasanya protein tau berperan dalam menstabilkan mikrotubulus. Ini adalah elemen akson, “batang” yang menghubungkan neuron (sel otak) bersama dan memungkinkannya untuk berkomunikasi.
Orang mungkin "menganggap [protein tau] sebagai ikatan di rel kereta api yang menahan jalur mikrotubulus bersama," jelas Dr. Kosik.
Namun, mungkin akibat mutasi, protein tau terkadang salah lipatan, yang berarti menjadi lengket dan sulit larut, "menyumbat" koneksi antar sel otak.
Perubahan ini konsisten dengan perkembangan bentuk demensia yang disebut "demensia frontotemporal", yang memengaruhi lobus temporal dan frontal otak, yang mengakibatkan gangguan ekspresi emosional, perilaku, dan kemampuan pengambilan keputusan.
“Pasien awalnya tidak menunjukkan banyak, jika ada, masalah memori dalam kondisi ini. Mereka cenderung menunjukkan lebih banyak masalah kejiwaan, seringkali dengan kepribadian impulsif di mana mereka menunjukkan perilaku yang tidak pantas, ”catat Dr. Kosik.
Jalan baru untuk terapi demensia
Dalam studi saat ini, tim Dr. Kosik mengumpulkan sampel sel kulit dari individu yang memiliki bentuk tau yang bermutasi. Kemudian, di laboratorium, para ilmuwan mengubah sel sampel ini menjadi sel induk dan kemudian menjadi neuron sehingga mereka dapat melacak jenis mutasi genetik apa yang mungkin mempengaruhi tau.
Temuan itu, yang dilaporkan para peneliti di jurnal Ilmu Kedokteran Terjemahan, menunjukkan bahwa tiga gen menunjukkan disregulasi dalam mutasi tau.
Namun, dari ketiga gen ini, tim berfokus pada satu - RASD2 - yang menggerakkan aktivitas molekul penghasil energi yang disebut GTPases.
“Orang-orang telah membicarakan tentang gen ini sebagai kemungkinan terlibat dalam penyakit Huntington, yang merupakan penyakit neurodegeneratif lainnya,” jelas Dr. Kosik, menambahkan bahwa RASD2 dan gen serupa lainnya disebut RAS telah menarik banyak perhatian dari para peneliti karena mereka tampaknya responsif terhadap obat.
“Ada obat atau obat potensial atau molekul kecil yang ada di luar sana yang dapat mempengaruhi tingkat gen ini,” catat Dr. Kosik.
Saat belajar RASD2, para peneliti tertarik dengan GTPase yang disebut RHES, yang dikodekan oleh gen ini. Namun, sementara aktivitas RHES sebagai protein adalah fokus studi yang biasa, tim tertarik pada aspek lain dari GTPase ini.
“Apa yang akhirnya kami fokuskan adalah fakta bahwa protein ini dan semua anggota keluarganya melekat pada membran sel dengan cara yang sangat menarik,” kata Dr. Kosik.
RHES, jelasnya, menempel di bagian dalam membran sel melalui rantai karbon yang dikenal sebagai "gugus farnesyl." Ilmuwan menyebut proses keterikatan sebagai "farnesylation."
Bekerja dengan obat yang sudah ada
“Ada enzim yang disebut farnesyl transferase yang mengambil protein ini, RHES, dan menempelkannya ke membran, dan kami memutuskan untuk fokus pada reaksi itu,” kata Dr. Kosik, mengakui bahwa “[i] t adalah sedikit lompatan untuk pergi ke arah itu. "
Penelitian sebelumnya tentang farnesyl transferase telah difokuskan pada gangguan farnesylation, berhipotesis bahwa tindakan ini dapat membantu mengobati tumor kanker. Faktanya, “[i] t ternyata obat dalam kategori ini, yang disebut inhibitor farnesyltransferase, telah diuji pada manusia,” Dr. Kosik menunjukkan.
Dia mencatat bahwa obat-obatan ini "aman", meskipun "tidak bekerja untuk kanker." Bisakah penghambat farnesyltransferase bekerja sebagai pengobatan demensia? Itulah yang ingin ditentukan oleh para peneliti UC Santa Barbara.
Mereka menguji obat yang gagal sebagai pengobatan kanker - Lonafarnib - pada model tikus demensia, dan upaya ini menjanjikan. Tikus yang menunjukkan perilaku tidak menentu pada 10 minggu berperilaku normal pada 20 minggu.
Ketika mereka memindai otak hewan pengerat tersebut, para ilmuwan menemukan bahwa obat tersebut telah menghentikan peradangan dan kerusakan jaringan di otak. Itu juga sangat mengurangi jumlah tau kusut - penumpukan lengket ini, pada kenyataannya, semuanya hilang di hipokampus, wilayah otak yang memainkan peran paling penting dalam ingatan.
“Obatnya sangat menarik. Tampaknya memiliki efek selektif hanya pada bentuk tau yang cenderung membentuk kusut neurofibrillary, ”Dr. Kosik mengamati.
Menjanjikan tetapi saat ini terlarang
Untuk memastikan bahwa Lonafarnib bertindak dengan menyerang RHES yang di-farnesylated, para peneliti melihat pada model tikus lain dari demensia di mana mereka mengaktifkan gen yang menghalangi produksi RHES.
Dalam kasus ini, perilaku tikus meningkat dengan cara yang sama seperti yang terjadi pada pengobatan Lonafarnib, yang membuktikan bahwa tindakan obat pada RHES yang di-farnesilasi bertanggung jawab atas manfaatnya.
“Hal ini membuat kami mulai berpikir bahwa meskipun obat tersebut merupakan penghambat farnesyl transferase umum, salah satu cara kerjanya adalah dengan secara khusus menargetkan farnesilasi RHES. Dan, untungnya, penghambat farnesyl lain yang juga dilakukannya tidak beracun. "
Dr. Kenneth Kosik
Sekarang, ilmuwan UC Santa Barbara tertarik untuk membawa penelitian mereka ke langkah selanjutnya dan sedang mengatur uji klinis pertama dengan sukarelawan manusia.
Langkah pertama dari sini, tim menjelaskan, adalah memastikan bahwa obat tersebut dapat menembus otak manusia dan mencapai targetnya: RHES yang di-farnesilasi dalam neuron.
Namun, para peneliti sudah menghadapi kendala besar karena pembuat Lonafarnib saat ini sedang menguji obat tersebut untuk indikasi lain, yakni sebagai pengobatan untuk kelainan genetik yang disebut progeria.
Jadi, Lonafarnib dilarang sampai hasil uji coba ini masuk dan obat tersebut menerima persetujuannya. “Ini tantangan besar,” Dr. Kosik mengakui.
