Mengapa antidepresan gagal untuk beberapa orang?
Penelitian telah mengungkapkan penjelasan biologis mengapa beberapa orang dengan depresi tidak menanggapi kelas antidepresan yang biasanya diresepkan dokter. Ini berkaitan dengan perbedaan mendasar dalam sel saraf yang memproduksi dan menggunakan serotonin.
Serotonin adalah pembawa pesan kimiawi yang berdampak besar pada perasaan bahagia dan sejahtera.
Ilmuwan telah lama menduga bahwa gangguan pada rangkaian serotonin otak merupakan faktor kunci dalam gangguan depresi mayor. Inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) adalah golongan obat penting yang berupaya memperbaiki gangguan ini dengan meningkatkan kadar serotonin pada sambungan saraf.
Namun, untuk alasan yang belum jelas, SSRI tidak berhasil pada sekitar 30 persen orang dengan depresi berat. Sekarang, para peneliti dari Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, CA, dan Mayo Clinic di Rochester, MN, mungkin telah memecahkan misterinya.
SEBUAH Psikiatri Molekuler Makalah ini menjelaskan bagaimana, dengan mempelajari sel dari ratusan orang dengan depresi berat, tim menemukan perbedaan yang dapat menjelaskan resistensi terhadap SSRI.
“Hasil ini,” kata penulis studi senior Fred H. Gage, yang merupakan presiden Salk Institute dan juga profesor di Laboratory of Genetics mereka, “berkontribusi pada cara baru dalam memeriksa, memahami, dan mengatasi depresi.”
Dia dan koleganya percaya bahwa temuan mereka juga menawarkan wawasan tentang penyakit kejiwaan lain yang melibatkan gangguan sistem serotonin otak, seperti skizofrenia dan gangguan bipolar.
Depresi dan respons sel saraf terhadap SSRI
Depresi adalah penyebab utama kecacatan yang mempengaruhi semua usia dan berkontribusi besar pada "beban penyakit global", menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Badan Perserikatan Bangsa-Bangsa memperkirakan ada sekitar 300 juta orang di seluruh dunia yang hidup dengan kondisi kejiwaan yang meluas ini.
Di Amerika Serikat, National Institutes of Health (NIH) menyarankan bahwa pada 2017 sekitar 17,3 juta orang dewasa, atau 7,1 persen dari semua orang dewasa, melaporkan mengalami "setidaknya satu episode depresi berat" dalam 12 bulan sebelumnya.
Untuk studi terbaru, para ilmuwan mengambil sel kulit dari lebih dari 800 orang dengan depresi berat dan mengubah sel tersebut menjadi sel induk.
Mereka kemudian membujuk sel induk untuk matang menjadi "neuron serotonergik", yang merupakan sel saraf yang membentuk sirkuit otak untuk memproduksi dan menggunakan serotonin.
Tim tersebut membandingkan neuron serotonergik "non-penanggap SSRI" dengan "penanggap SSRI." Non-penanggap adalah orang-orang dengan depresi yang gejalanya tidak menunjukkan perbaikan, sedangkan penanggap adalah mereka yang gejalanya menunjukkan perbaikan paling dramatis terhadap pengobatan dengan SSRI.
Dalam penelitian sebelumnya, para peneliti telah menunjukkan bahwa sel-sel dari SSRI non-penanggap memiliki lebih banyak reseptor serotonin, menyebabkan mereka bereaksi berlebihan terhadap pembawa pesan kimiawi.
Perbedaan struktur sel saraf
Studi baru mengeksplorasi aspek berbeda dari non-respons SSRI di tingkat sel. Tidak ditemukan perbedaan antara sel SSRI responder dan non-responder dalam hal biokimia serotonin. Namun, itu mengungkapkan beberapa perbedaan struktural mendasar dalam sel.
Perbedaan ini terletak pada bentuk dan pertumbuhan neurit - atau proyeksi - yang membawa sinyal ke dan dari sel saraf.
Perkembangan sistem saraf bergantung pada kontrol pertumbuhan neurit yang ketat. Gangguan proses ini, menurut sebuah studi tahun 2018, dapat menyebabkan "gangguan perkembangan dan neurologis".
Tim menemukan bahwa sel saraf non-penanggap SSRI memiliki neurit yang lebih panjang dibandingkan dengan penanggap SSRI. Analisis genetik juga menemukan ekspresi gen yang jauh lebih lemah PCDHA6 dan PCDHA8 di sel non-responden.
Kedua gen ini termasuk dalam keluarga protocadherin dan memainkan peran kunci dalam pertumbuhan dan pembentukan sel saraf dan sirkuit otak.
Saat mereka bungkam PCDHA6 dan PCDHA8 Dalam neuron serotonergik yang sehat, para peneliti menemukan bahwa ini juga menumbuhkan neurit yang sangat panjang, seperti sel saraf non-penanggap SSRI.
Memiliki neurit dengan panjang yang salah dapat mengganggu komunikasi di sirkuit otak serotonin dengan beberapa daerah memiliki lalu lintas yang terlalu banyak dan yang lainnya tidak cukup. Ini bisa menjelaskan, kata tim, mengapa SSRI terkadang gagal mengobati depresi berat.
"Makalah ini," Prof Gage menyimpulkan, "bersama dengan makalah lain yang baru-baru ini kami terbitkan, tidak hanya memberikan wawasan tentang pengobatan umum ini tetapi juga menyarankan bahwa obat lain, seperti antagonis serotonergik, dapat menjadi pilihan tambahan untuk beberapa pasien."
Tim sekarang bermaksud untuk melihat lebih dekat peran dua gen protocadherin di SSRI non-responder.
"Dengan setiap studi baru, kami bergerak lebih dekat ke pemahaman yang lebih lengkap tentang kompleks, sirkuit saraf yang mendasari penyakit neuropsikiatri, termasuk depresi berat."
Prof. Fred H. Gage
