ALS: Bagaimana protein 'beracun' dapat melindungi neuron
Para peneliti kini telah menyelidiki mekanisme protein yang disebut SOD1 yang diketahui berperan dalam amyotrophic lateral sclerosis, dan mereka menemukan beberapa temuan yang mengejutkan.
Para ilmuwan menemukan bahwa sementara kumpulan kecil SOD1 dapat mendorong penyakit neurologis, ada kemungkinan bahwa kumpulan yang lebih besar sebenarnya dapat membantu melindungi neuron.
Penulis studi utama Cheng Zhu, Ph.D. - dari University of North Carolina di Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - dan rekan baru-baru ini melaporkan hasil mereka di Prosiding National Academy of Sciences.
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), juga dikenal sebagai penyakit Lou Gehrig, adalah penyakit neurodegeneratif yang diperkirakan menyerang sekitar 14.000-15.000 orang di Amerika Serikat.
Pada ALS, neuron motorik - yang merupakan sel saraf yang mengontrol gerakan otot sukarela - secara bertahap akan memburuk. Seiring perkembangan penyakit, gejalanya akan memburuk, dan orang dengan kondisi tersebut akhirnya kehilangan kemampuan untuk berjalan, berbicara, dan bernapas.
Tidak ada obat untuk ALS, dan sebagian besar orang dengan kondisi tersebut meninggal akibat gagal napas. Ini paling sering terjadi dalam waktu 3–5 tahun sejak onset gejala.
Penyebab pasti ALS masih belum jelas, tetapi para peneliti telah mengidentifikasi mutasi pada gen SOD1 sebagai kemungkinan penyebabnya.
Penelitian menunjukkan bahwa mutasi ini mengarah pada produksi protein SOD1 beracun, dan ini membentuk agregat berserat yang dapat menghancurkan neuron motorik.
Pemangkas, fibril, dan neuron
Seperti yang dijelaskan Zhu dan rekannya, ada dua jenis agregat berserat yang dibentuk oleh protein SOD1: agregat kecil, yang hanya terdiri dari beberapa protein SOD1; dan agregat yang lebih besar, atau fibril, yang terdiri dari beberapa protein SOD1.
Dalam studi sebelumnya, tim menemukan bahwa agregat berserat yang hanya terdiri dari tiga protein SOD1 - disebut sebagai "pemangkas" - dapat menghancurkan sel mirip neuron motorik. Bukti toksisitas fibril yang lebih besar, bagaimanapun, masih jarang, dengan banyak penelitian gagal menunjukkan bahwa mereka menyebabkan kerusakan neuron.
Terlebih lagi, tim mencatat bahwa obat yang dikembangkan untuk membersihkan agregat berserat yang lebih besar dari neuron motorik tidak menunjukkan keberhasilan dalam uji klinis.
Ini menimbulkan pertanyaan: adalah agregat berserat yang lebih besar Betulkah penyebab kematian saraf? Untuk mengetahuinya, Zhu dan rekan berangkat untuk membandingkan efek trimer dan fibril yang lebih besar pada neuron - tetapi ini bukannya tanpa kesulitan.
"Satu tantangan," catat Zhu, "adalah bahwa struktur yang lebih kecil seperti pemangkas cenderung hanya ada sementara dalam perjalanan membentuk struktur yang lebih besar."
“Tetapi kami dapat menemukan mutasi SOD1,” tambahnya, “yang menstabilkan struktur trimer dan mutasi lain yang mendorong terciptanya fibril yang lebih besar dengan mengorbankan struktur yang lebih kecil.”
Jadi, kami dapat memisahkan efek dari kedua spesies protein ini.
Fibril yang lebih besar melindungi, bukan merusak
Dalam studi mereka, para peneliti menilai efek protein SOD1 mutan pada sel yang meniru neuron motorik yang dihancurkan pada orang dengan ALS.
Dibandingkan dengan sel mirip neuron motorik yang memiliki protein SOD1 normal, para ilmuwan menemukan bahwa protein SOD1 mutan yang terutama membentuk trimer membunuh sel mirip neuron motorik.
"Melihat berbagai mutan SOD1, kami mengamati bahwa tingkat toksisitas berkorelasi dengan tingkat pembentukan trimer," kata Zhu.
Namun, mereka menemukan bahwa ketika SOD1 mutan menghasilkan protein, membentuk fibril yang lebih besar yang menekan trimer, fungsi sel mirip neuron motorik sebanding dengan sel dengan SOD1 normal. Ini menunjukkan bahwa fibril yang lebih besar melindungi neuron, bukan menghancurkannya.
Menurut para peneliti, temuan ini menunjukkan bahwa mendorong pembentukan fibril di otak mungkin merupakan pengobatan potensial untuk ALS yang dipicu oleh mutasi pada gen SOD1.
Dan kemungkinan manfaatnya mungkin tidak terbatas pada ALS; sejumlah penyakit neurodegeneratif - termasuk penyakit Parkinson dan penyakit Alzheimer - didorong oleh agregat tipe fibril.
"Meskipun ALS terkait SOD1 mewakili sebagian kecil dari semua kasus ALS, mengungkap asal-usul neurotoksisitas dalam agregasi SOD1 dapat menjelaskan penyebab yang mendasari seluruh kelas penyakit neurodegeneratif."
Penulis senior Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Para peneliti sekarang berencana untuk mencari tahu lebih lanjut tentang bagaimana protein SOD1 mutan menghasilkan pemangkas dan mengidentifikasi obat yang dapat menghalangi pembentukannya.
