ALZHEIMER: MEKANISME SEL MENGHILANGKAN PROTEIN YANG RUSAK

Penumpukan protein tau yang rusak adalah ciri utama penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer. Protein yang salah membentuk kekusutan yang mengganggu fungsi otak dan membunuh sel saraf, atau neuron.

Eksperimen dalam kultur sel manusia mengungkapkan mekanisme di mana para ilmuwan dapat mengatur tingkat protein tau yang rusak.

Sekarang, para ilmuwan telah mengidentifikasi molekul yang memainkan peran penting dalam membantu mencegah penumpukan protein tau beracun di otak.

Molekul, yang memiliki nama penyortiran protein vakuolar 35 (VPS35), mengidentifikasi dan menghilangkan protein tau yang salah dari neuron.

Menggunakan sel manusia, peneliti dari Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) di Temple University di Philadelphia, PA, menunjukkan bahwa mereka dapat mengontrol penumpukan tau dengan mengubah tingkat VPS35.

Mereka mendeskripsikan temuan dalam a Psikiatri Molekuler makalah studi.

“Bagian utama dari apa yang dilakukan VPS35,” kata penulis studi senior Prof. Domenico Praticò, direktur Pusat Alzheimer LKSOM di Temple, “adalah untuk memilah dan mengangkut protein yang disfungsional ke situs degradasi.”

Peneliti dan koleganya juga menemukan bahwa efek VPS35 pada tau bergantung pada aktivitas cathepsin D, enzim yang memecah protein dalam sel.

Neuron rentan terhadap protein yang rusak

Pelipatan protein yang benar diperlukan untuk fungsi sel. Jika tidak terlipat dengan benar, kinerjanya tidak benar dan dapat mengganggu proses vital. Untuk melindungi dari hal ini, sel memiliki mekanisme untuk membersihkan protein yang rusak.

Namun demikian, penumpukan protein yang salah memang terjadi. Neuron sangat rentan terhadap simpanan protein yang salah lipatan karena sifat biologisnya yang unik. Kerentanan ini dapat menjelaskan mengapa akumulasi protein yang rusak sering kali muncul dalam penyakit neurodegeneratif.

Tau adalah salah satu protein paling umum yang membentuk endapan racun di otak. Ilmuwan menyebut kondisi ini tauopathy.

Penelitian sebelumnya telah menyoroti bahwa masalah dengan VPS35 terjadi pada penyakit Alzheimer. Studi ini juga menunjukkan bahwa orang dengan penyakit Alzheimer memiliki lebih sedikit VPS35 di otak mereka.

Namun, hingga penelitian terbaru, tidak jelas bagaimana VPS35 terkait dengan penumpukan tau.

Prof Praticò mengatakan bahwa dia dan timnya berangkat untuk menentukan apakah VPS35 memiliki peran dalam membersihkan tau yang rusak di dalam sel.

Menurunkan VPS35 meningkatkan deposit tau

Untuk penelitian mereka, tim menggunakan jaringan otak dari orang-orang dengan kelumpuhan supra-nuklir progresif (PSP) atau penyakit Picks. Mereka memilih dua kondisi ini karena simpanan protein toksik mereka hanya berasal dari tau yang rusak.

Sebaliknya, otak penderita penyakit Alzheimer cenderung menumpuk simpanan dua protein yang rusak: beta-amiloid dan tau.

Para peneliti menemukan bahwa tingkat VPS35 adalah 50% lebih rendah pada sampel PSP dan Picks dibandingkan pada jaringan otak orang yang tidak memiliki penyakit neurodegeneratif.

Dalam percobaan pada sel manusia berbudaya, mereka menemukan bahwa mereka dapat secara langsung mengontrol jumlah penumpukan tau dengan mengubah tingkat VPS35. Selain itu, mereka menemukan bahwa efeknya bergantung pada aktivitas cathepsin D.

Ini adalah studi pertama yang menunjukkan bahwa VPS35 berperan dalam tauopati.

Konektivitas sinaptik terpotong hingga 40–50%

Tim kemudian mengubah level VPS35 pada tikus dengan penumpukan tau di otak mereka. Mereka menunjukkan bahwa pengurangan VPS35 memperburuk memori dan kemampuan belajar hewan serta mengganggu kontrol gerakan.

Ketika para peneliti memeriksa jaringan otak hewan, mereka menemukan bahwa menurunkan VPS35 telah mengganggu sinapsis di neuron dan sangat merusak kemampuan mereka untuk berkomunikasi.

Hewan kehilangan sekitar 40-50% dari "konektivitas sinaptik" mereka sebagai akibat dari penurunan VPS35.

Tim menyarankan mungkin untuk mengembangkan obat yang mengembalikan fungsi VPS35 pada penyakit neurodegeneratif. Mereka sudah berencana menyelidiki kemungkinan ini.

Prof Praticò menyarankan bahwa menargetkan mekanisme daripada enzim bisa menjadi pendekatan yang lebih layak.