Alzheimer: Bisakah menargetkan mekanisme ini membalikkan penurunan memori?
Pendekatan genetik baru yang memperbaiki koneksi yang rusak antara sel-sel otak dapat mengarah pada perawatan yang memulihkan kapasitas memori pada penyakit Alzheimer.
Pendekatan baru membalikkan perubahan ekspresi gen yang cenderung terjadi pada tahap penyakit selanjutnya.
Ilmuwan di Universitas Negeri New York di Buffalo mendemonstrasikan bagaimana metode tersebut mampu membalikkan penurunan memori Alzheimer pada tikus.
Banyak penelitian genetik tentang penyebab penyakit Alzheimer berfokus pada perubahan DNA gen.
Studi baru, bagaimanapun, berfokus pada epigenetik, yang menyangkut mekanisme yang dapat mengaktifkan dan menonaktifkan gen tanpa mengganggu kode DNA mereka.
Makalah tentang pekerjaan sekarang ditampilkan di jurnal Otak.
“Dalam makalah ini,” kata penulis studi senior Zhen Yan, Ph.D., yang merupakan profesor di Departemen Fisiologi dan Biofisika, “kami tidak hanya mengidentifikasi faktor epigenetik yang berkontribusi pada hilangnya ingatan, kami juga menemukan cara untuk membalikkannya sementara pada model hewan [penyakit Alzheimer]. "
Penyakit Alzheimer dan hilangnya sinapsis
Penyakit Alzheimer adalah penyebab utama demensia. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), antara 60 dan 70 persen dari 50 juta orang di seluruh dunia yang hidup dengan demensia menderita Alzheimer.
Kebanyakan orang yang mengembangkan penyakit Alzheimer mulai mengalami gejala antara usia 60 dan 70 tahun. Mereka akan kesulitan mengingat, berpikir, dan melaksanakan tugas-tugas sederhana sehari-hari. Akhirnya, mereka tidak akan bisa hidup mandiri.
Meskipun para ahli tidak sepenuhnya memahami penyebab penyakit Alzheimer, mereka berpendapat bahwa penyakit itu berkembang karena kombinasi gen, lingkungan, dan gaya hidup.
Salah satu ciri khas penyakit Alzheimer adalah jenis kerusakan otak yang menyebabkan hilangnya sinapsis, yang merupakan persimpangan antara neuron, atau sel otak.
Sinyal dari satu sel melewati sel lain melalui pembawa pesan kimiawi yang disebut neurotransmiter, yang melintasi celah di sinaps.
Epigenetik dan reseptor glutamat
Agar komunikasi antar sinapsis bekerja secara efektif, sel-sel otak membutuhkan banyak protein khusus yang disebut reseptor. Salah satunya, reseptor glutamat, sangat penting untuk memori dan pembelajaran jangka pendek, kata Yan.
Tampaknya penurunan paling signifikan dalam memori dan keterampilan berpikir terjadi pada tahap selanjutnya dari penyakit Alzheimer, dan alasan utama untuk hal ini tampaknya adalah hilangnya reseptor glutamat.
“Kami menemukan bahwa pada penyakit Alzheimer,” jelas Yan, “banyak subunit reseptor glutamat di korteks frontal mengalami penurunan regulasi, mengganggu sinyal rangsang, yang merusak memori kerja.”
Dia menambahkan bahwa perubahan epigenetik yang terjadi pada Alzheimer cenderung terjadi pada tahap selanjutnya dari penyakit tersebut. Ini adalah saat orang berjuang untuk mempertahankan informasi baru dan mengalami "penurunan kognitif yang paling dramatis."
Berbagai mekanisme epigenetik dapat menghidupkan dan mematikan gen, atau menaikkan atau menurunkan pengaturan ekspresinya.
Misalnya, beberapa mekanisme dapat menempatkan label kimiawi pada DNA gen atau mengubah struktur kemasannya untuk membuat bagian DNAnya lebih atau kurang dapat diakses oleh proses sel.
Di mana kode gen untuk protein, regulasi naik atau turun akan menyebabkan sel membuat lebih banyak atau lebih sedikit protein.
Para peneliti menemukan bahwa jenis mekanisme epigenetik yang menyebabkan penurunan reseptor glutamat adalah mekanisme pengubah kemasan yang dinamai "modifikasi histon represif".
Mereka menemukan bukti peningkatan modifikasi histon yang represif pada model tikus Alzheimer dan pada jaringan postmortem orang dengan penyakit tersebut.
Mekanisme epigenetik menurunkan regulasi gen dan mengurangi produksi reseptor glutamat. Ini "menyebabkan hilangnya fungsi sinaptik dan defisit memori," kata Yan.
Arah baru untuk perawatan penyakit otak
Karena ada enzim yang mengontrol modifikasi histon yang represif, temuan menunjukkan bahwa obat yang menargetkannya bisa menjadi kandidat yang menjanjikan untuk mengobati Alzheimer.
Dalam pekerjaan lebih lanjut dengan model mouse, tim mengonfirmasi bahwa ini mungkin yang terjadi.
Menyuntikkan hewan dengan senyawa yang memblokir enzim menyebabkan perbaikan dalam bekerja, spasial, dan memori pengenalan yang berlangsung selama sekitar 1 minggu.
Perbaikan juga bertepatan dengan "pemulihan ekspresi reseptor glutamat dan fungsi di korteks frontal," kata Yan.
Alzheimer dan penyakit otak serupa lainnya jarang terkait dengan satu gen saja. Mereka biasanya poligenetik, yaitu melibatkan banyak gen, masing-masing hanya memiliki pengaruh kecil.
Yan mengatakan bahwa karena proses epigenetik sering mempengaruhi beberapa gen, mereka dapat menawarkan target pengobatan yang lebih bermanfaat untuk kondisi poligenetik.
"Pendekatan epigenetik dapat memperbaiki jaringan gen, yang secara kolektif akan memulihkan sel ke keadaan normal dan memulihkan fungsi otak yang kompleks."
Zhen Yan, Ph.D.
