Kanker: Target baru ditemukan untuk tumor yang resistan terhadap obat
Rapamycin dan obat-obatan yang bertindak seperti itu memiliki efek terbatas terhadap banyak kanker karena tumornya resisten terhadapnya. Sekarang, penemuan mekanisme pertumbuhan sel dapat menghasilkan obat baru yang mengatasi resistensi ini pada beberapa jenis kanker.
Mekanismenya melibatkan kompleks protein yang sebelumnya tidak diketahui yang disebut target mamalia dari kompleks rapamycin 3 (mTORC3).
Ilmuwan di Rumah Sakit Penelitian Anak St. Jude di Memphis, TN, menemukannya secara kebetulan saat mereka melakukan percobaan.
Studi mereka adalah subjek makalah yang sekarang dimuat dalam jurnal Kemajuan Sains.
“Kompleks baru ini,” jelas penulis studi senior Gerard C. Grosveld, yang merupakan ketua departemen genetika di rumah sakit, “belum ada di layar radar siapa pun, meskipun kompleks mTOR telah dipelajari selama 25 tahun terakhir.”
Dia dan timnya menggambarkan temuan itu sebagai "perubahan paradigma" dalam pemahaman kami tentang mekanisme pertumbuhan sel yang penting dan menyatakan bahwa hal itu menawarkan "target baru untuk pengembangan obat antikanker."
Pengatur pertumbuhan sel
Enzim mamalia (atau mekanistik) target rapamycin (mTOR) memainkan peran kunci dalam pengendalian proses sel yang penting; ia mengatur pertumbuhan dan menjaganya dalam keadaan seimbang.
Aktivasi mTOR yang tidak normal muncul sebagai faktor dalam “peningkatan jumlah” penyakit; serta kanker, ini termasuk neurodegeneration, diabetes tipe 2, dan obesitas.
Pada kanker, aktivasi mTOR yang abnormal mendorong pertumbuhan tumor. Rapamycin, serta obat-obatan yang bertindak seperti itu - yang dikenal sebagai rapalog - dirancang untuk menghentikannya dengan memblokir mTOR.
Namun, kebanyakan rapalog memiliki efek terbatas pada kanker karena sel tumor resisten terhadapnya.
Para ilmuwan telah mengungkapkan bahwa mTOR memberikan pengaruhnya yang luas dari dalam dua kompleks protein besar: mTORC1 dan mTORC2.
Namun, Grosveld dan timnya baru-baru ini menemukan bukti yang menunjukkan bahwa mungkin ada kompleks protein mTOR ketiga, dan bahwa protein faktor transkripsi yang disebut ETV7 menyusunnya.
Eksperimen yang menyarankan hal ini juga mengungkapkan bahwa ETV7 yang terlalu aktif dikaitkan dengan mTOR yang terlalu aktif.
ETV7 merakit mTORC3
Dengan mencari melalui beberapa sumber data kanker genom, para peneliti mengungkapkan bahwa ETV7 diekspresikan secara tidak normal dalam sebagian besar kasus pada beberapa jenis kanker.
Tim menemukan ekspresi berlebih ETV7, misalnya, pada leukemia myeloid akut, leukemia limfoblastik akut, "tumor padat anak", sejenis tumor otak anak yang disebut medulloblastoma, dan kanker hati.
Setelah itu, mereka melakukan tes kultur sel dan menemukan bahwa ETV7 menyebabkan mTOR menjadi terlalu aktif, dan ini mempercepat pertumbuhan sel.
Namun, para ilmuwan dibuat bingung oleh fakta bahwa ETV7 tampaknya tidak melakukan ini sebagai bagian dari kompleks protein mTORC1 atau mTORC2.
Akhirnya, setelah serangkaian percobaan lain, mereka menemukan bahwa ETV7 mengatur perakitan kompleks protein mTOR yang berbeda yang mereka beri nama mTORC3.
Menghilangkan resistensi rapamycin
Eksperimen ini menegaskan bahwa baik mTORC1 maupun mTORC2 tidak mengandung ETV7 dan menunjukkan bahwa mTORC3 benar-benar resisten terhadap rapamycin.
Para ilmuwan kemudian menunjukkan bahwa menghapus ETV7 dalam sel tumor yang resisten terhadap rapamycin membuat mereka rentan terhadap obat tersebut.
Serangkaian tes terakhir pada tikus yang direkayasa secara genetik untuk mengembangkan tumor di otot mereka menunjukkan bahwa produksi mTORC3 membuat tumor lebih agresif dan mempercepat pertumbuhannya.
Para peneliti sekarang berencana untuk menemukan obat yang memblokir mTORC3 dengan menargetkan ETV7. Mereka menyarankan bahwa menggabungkan obat semacam itu dengan obat yang menargetkan mTORC1 dan mTORC2 dapat membuat banyak kanker rentan terhadap rapalog yang sebaliknya resisten terhadapnya.
“Kami telah mengembangkan data yang solid untuk keberadaan mTORC3, dan sekarang, kami berusaha untuk mengisolasi dan mengidentifikasi komponen kompleks.”
Gerard C. Grosveld
