Molekul yang baru ditemukan dapat mengobati gagal jantung
Pada gagal jantung, jantung tidak dapat memompa darah secara efektif ke seluruh tubuh. Salah satu faktor kunci dalam perkembangan kondisi ini adalah disregulasi kalsium. Molekul yang baru ditemukan yang mungkin dapat mengatasi masalah ini bisa menjadi target terapi berikutnya untuk kondisi jantung ini.
Jantung dapat berkontraksi, rileks, dan memompa darah melalui pembuluh darah secara efektif, sebagian karena proses yang disebut "siklus kalsium". Proses ini memungkinkan kalsium beredar masuk dan keluar sel.
Siklus ini terkadang dipengaruhi oleh usia seseorang, yang juga dapat memengaruhi kecepatan atau potensi otot jantung dalam memompa darah.
Disregulasi kalsium oleh karena itu dapat menyebabkan perkembangan gagal jantung.
Sejauh ini, para peneliti berfokus pada pengembangan terapi yang menargetkan molekul yang dikenal sebagai SERCA, yang berperan mengangkut ion kalsium, memastikan relaksasi otot jantung.
Pada gagal jantung, SERCA tidak berfungsi dengan baik, yang menyebabkan beberapa ilmuwan melihat kemungkinan pengembangan terapi gen yang akan meningkatkan ekspresi SERCA.
Sekarang, bagaimanapun, spesialis dari University of Texas Southwestern di Dallas, dan dari Loyola University Chicago di Illinois, telah menemukan sebuah mikropeptida, yang mereka beri nama "dwarf open reading frame" (DWORF). Para ilmuwan percaya bahwa DWORF dapat membuka jalan menuju pengobatan gagal jantung yang lebih baik.
“Lab kami baru-baru ini menemukan mikropeptida yang disebut [DWORF], yang mengikat langsung ke SERCA dan meningkatkan aktivitasnya,” jelas penulis utama studi baru ini, Catherine Makarewich.
"Dalam studi ini, kami mengeksplorasi potensi terapeutik DWORF tingkat tinggi, sebagai cara untuk meningkatkan aktivitas SERCA dan meningkatkan kontraktilitas jantung pada gagal jantung."
Catherine Makarewich
Dampak DWORF pada fungsi jantung
Makarewich dan tim pertama kali menemukan bahwa DWORF menggantikan molekul yang disebut fosfolamban (PLN), yang menghambat aktivitas SERCA.
Ini menunjukkan bahwa para ilmuwan mungkin dapat menggunakan DWORF untuk membantu meningkatkan aktivitas SERCA, sehingga memungkinkan jantung mendapatkan kembali kemampuannya untuk berkontraksi dan rileks secara efektif.
Dalam studi saat ini, yang temuannya muncul di jurnal eLife, para peneliti bekerja dengan tikus yang mereka rekayasa genetika untuk mengekspresikan tingkat DWORF yang lebih tinggi, tingkat PLN yang lebih tinggi, atau tingkat DWORF dan PLN yang lebih tinggi di dalam hati.
Dengan membandingkan hewan pengerat yang direkayasa secara genetik dengan yang normal, para ilmuwan menemukan bahwa tikus dengan tingkat DWORF yang lebih tinggi memiliki siklus kalsium yang lebih baik daripada tikus biasa.
Pada saat yang sama, tikus yang direkayasa untuk mengekspresikan level PLN yang lebih tinggi memiliki siklus kalsium yang lebih buruk dibandingkan dengan kontrol. Akhirnya, pada tikus dengan kedua molekul tingkat tinggi, DWORF mencegah dampak dari PLN.
'Kandidat yang menarik' untuk terapi baru
Untuk mengkonsolidasikan temuan ini, para peneliti juga menilai efek DWORF pada model tikus kardiomiopati dilatasi, di mana jantung menjadi membesar dan tidak dapat memompa darah secara efisien.
Tikus biasa dengan kardiomiopati dilatasi memiliki fungsi ventrikel jantung kiri yang buruk, bagian dari jantung yang memompa darah beroksigen ke tubuh.
Tikus dengan kardiomiopati dilatasi yang juga direkayasa untuk memiliki tingkat DWORF yang lebih tinggi, bagaimanapun, menunjukkan fungsi ventrikel jantung kiri yang lebih baik.
Sebaliknya, hewan pengerat dengan masalah jantung yang sama tetapi tanpa DWORF sama sekali menunjukkan fungsi ventrikel kiri yang lebih buruk daripada kontrol.
Makarewich dan timnya juga mencatat bahwa tikus dengan kadar DWORF tinggi tidak menunjukkan beberapa tanda fisiologis biasa dari kardiomiopati, seperti bilik jantung yang membesar, dinding bilik menipis, dan volume sel otot jantung yang lebih tinggi.
Selain itu, tikus dengan kadar DWORF tinggi tidak mengalami penumpukan jaringan parut di jantung, yang merupakan karakteristik lain dari kardiomiopati.
“Upaya sebelumnya untuk memulihkan SERCA untuk melindungi dari gagal jantung tidak berhasil karena mereka berfokus pada peningkatan kadar SERCA itu sendiri,” catat penulis senior studi tersebut, Eric Olson.
Berdasarkan temuan saat ini, bagaimanapun, menurutnya tim mungkin telah mengidentifikasi target terapeutik yang lebih layak di DWORF.
“Kami yakin bahwa peningkatan kadar DWORF mungkin lebih mungkin dilakukan dan bahwa ukuran kecil molekul DWORF dapat menjadikannya kandidat yang menarik untuk obat terapi gen untuk gagal jantung,” tambah Olson.
