Parkinson: Mungkinkah 'mata rantai yang hilang' ini menjadi penyebabnya?
Para ilmuwan sekarang telah mengidentifikasi proses sel yang salah yang mungkin umum untuk berbagai bentuk Parkinson, dan mereka mengusulkan mekanisme yang dapat menyebabkan penyakit tersebut.
Proses ini melibatkan sekelompok lipid atau molekul lemak yang disebut ceramide, yang ditemukan di membran sel dan memainkan peran penting dalam fungsi dan strukturnya.
Makalah yang sekarang diterbitkan di jurnal Metabolisme Sel menjelaskan bagaimana tim - di Baylor College of Medicine di Houston, TX - membuat penemuan tak terduga dalam model lalat buah dari kondisi gen yang salah dengan gejala mirip Parkinson.
Penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi gen dan cacat sel yang terkait dengan penyakit Parkinson dan gangguan otak lain dengan gejala serupa. Para peneliti menyarankan bahwa ceramide adalah "mata rantai yang hilang" daripada menghubungkannya.
“Banyak gen,” klaim penulis studi senior Hugo J. Bellen, seorang profesor genetika molekuler dan manusia serta ilmu saraf di Baylor College of Medicine, “telah dikaitkan dengan penyakit Parkinson atau penyakit mirip Parkinson; namun demikian, masih sedikit pemahaman tentang bagaimana gen ini menyebabkan kondisi ini. "
Penyakit Parkinson dan Parkinsonisme
Penyakit Parkinson memengaruhi gerakan dan akan memburuk seiring berjalannya waktu. Gejala khasnya termasuk tremor, otot kaku, dan kelambatan. Bisa juga memiliki gejala nonmotorik, seperti gangguan tidur, depresi, kecemasan, dan kelelahan.
Ada sekitar 10 juta orang di seluruh dunia dengan Parkinson, dengan sekitar 1 juta tinggal di Amerika Serikat.
Meskipun penyakit ini kebanyakan menyerang setelah usia 50 tahun, ada bentuk yang disebut Parkinson onset dini yang berkembang pada orang yang lebih muda.
Penyakit ini berkembang karena kerusakan sel saraf, atau neuron, di bagian otak yang mengontrol gerakan. Sel menghasilkan zat kimia yang disebut dopamin yang membawa pesan antara otak dan bagian tubuh lainnya yang penting untuk mengendalikan gerakan.
Parkinsonisme adalah istilah umum untuk kondisi yang menghasilkan gejala yang mirip dengan Parkinson, terutama lambatnya gerakan, atau bradikinesia, yang merupakan "ciri khas". Penyakit Parkinson adalah penyebab paling umum dari Parkinsonisme.
Model lalat buah Parkinsonisme
Penelitian dimulai dengan penelitian gen manusia PLA2GA6. Mutasi gen diketahui menyebabkan Parkinsonisme dan gangguan lain yang melibatkan hilangnya jaringan otak.
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa gen tersebut mengandung instruksi untuk membuat enzim yang disebut fosfolipase. Enzim bekerja pada fosfolipid, sekelompok lemak yang dikenal sebagai komponen penting dari sistem saraf, tetapi selain itu, tidak banyak yang diketahui tentangnya.
Untuk mempelajari efek dari PLA2GA6 Dalam sel, peneliti menggunakan model lalat buah Parkinsonisme yang dibuat dengan cara dibungkam iPLA2-VIA, yang setara dengan lalat dari gen manusia.
Lalat yang tidak memiliki gen tersebut hidup sepertiga lebih lama dari lalat normal, dan sel mereka menampilkan fitur yang mirip dengan sel manusia PLA2G6 mutasi.
Para peneliti juga mengkonfirmasi, sejalan dengan penelitian sebelumnya, bahwa lalat mutan muda itu sehat tetapi secara bertahap mengembangkan neurodegeneration seiring bertambahnya usia.
Kekurangan sistem saraf
Mereka juga menemukan bahwa kekurangan gen memiliki dua efek lain pada lalat: mereka membutuhkan waktu lebih lama untuk pulih dari dampak fisik, dan mereka juga menunjukkan masalah progresif dengan respons visual. Kedua efek tersebut menunjukkan adanya defisiensi sistem saraf.
Ketika mereka memeriksa neuron di mata lalat mutan dengan mikroskop elektron, para ilmuwan menemukan bahwa membran mereka mengandung "inklusi" abnormal, atau gumpalan, yang tidak ada pada lalat normal.
Mereka juga menemukan beberapa kelainan lain, termasuk mitokondria yang cacat dan lisosom yang sangat besar. Mitokondria adalah kompartemen di dalam sel yang menghasilkan energi untuk sel. Kelainan pada mitokondria sering dijumpai pada penyakit Parkinson.
Lisosom adalah jenis kompartemen lain di dalam sel yang bertindak sebagai pusat daur ulang untuk bahan sel yang sudah usang, termasuk membran.
Saat melihat hasil ini secara bersamaan, mereka menunjukkan "bahwa iPLA2-VIA gen penting untuk mempertahankan struktur dan bentuk membran yang tepat, ”catat Prof. Bellen.
Para peneliti berasumsi bahwa karena iPLA2-VIA gen memberikan instruksi untuk membuat enzim yang bekerja pada fosfolipid, mereka akan menemukan masalah dengan fosfolipid pada lalat tanpa gen tersebut. Ini kemudian akan menjelaskan hasilnya.
Peran ceramide
Namun, yang mengejutkan mereka, para peneliti tidak menemukan apa yang mereka harapkan. Fosfolipid pada lalat mutan berperilaku normal.
Jadi, mereka mengalihkan perhatian mereka ke lipid lain, dan saat itulah mereka melihat tingkat ceramide yang sangat tinggi di file yang tidak memiliki iPLA2-VIA gen.
Mereka kemudian memberikan beberapa obat lalat mutan yang menghalangi produksi ceramide. Tim menemukan bahwa, dibandingkan dengan lalat mutan yang tidak diobati, lalat mutan yang diobati tidak hanya memiliki tingkat ceramide yang lebih rendah dalam selnya, tetapi juga menunjukkan gejala penurunan saraf dan beberapa defisiensi sistem saraf lainnya. Sel mereka juga memiliki lebih sedikit kelainan pada lisosomnya.
Penyelidikan lebih lanjut mengungkapkan bahwa masalahnya terletak pada pemulihan dan daur ulang lipid dalam ceramide. Komponen sel lain yang disebut retromer menemukan dan mengekstrak lipid sebelum memasuki lisosom untuk didaur ulang dan mengirimkannya ke membran. Jika lipid tidak diekstraksi, mereka akan didaur ulang untuk menghasilkan lebih banyak ceramide.
Jika retromer tidak bekerja dengan baik maka kadar ceramide akan meningkat sehingga menyebabkan kekakuan pada membran sel. Ini membentuk lingkaran setan yang selanjutnya menonaktifkan retromer, menyebabkan peningkatan lebih lanjut dalam tingkat ceramide. Akhirnya, ini menyebabkan neurodegenerasi.
Tautan lain dan alpha-synuclein
Di bagian lain dari studi tersebut, tim mengonfirmasi bahwa lalat mutan memiliki tingkat protein retromer yang lebih rendah yang disebut VPS35 dan VPS26. Pada lalat normal, ini menempel pada protein iPLA2-VIA dan membantu menstabilkan fungsi retromer.
Tes lebih lanjut menunjukkan bahwa meningkatkan fungsi retromer menyebabkan pengurangan cacat yang diamati pada lalat buah mutan yang tidak memiliki iPLA2-VIA gen. “Menariknya,” kata Prof. Bellen, “mutasi pada Vps35 gen juga menyebabkan penyakit Parkinson. "
Para peneliti mereplikasi temuan menggunakan sel otak hewan yang dikembangkan di laboratorium. Mereka juga menemukan bahwa protein tingkat tinggi yang sering ditemukan di otak pada penyakit Parkinson, yang disebut alpha-synuclein, juga menyebabkan disfungsi retromer, lisosom besar, dan peningkatan kadar ceramide.
Para peneliti menyarankan bahwa temuan mereka mengungkapkan hubungan baru antara fitur penyakit Parkinson yang sebelumnya tidak berhubungan.
“Kami pikir pekerjaan kami penting karena menunjuk pada mekanisme potensial yang mengarah ke Parkinsonisme dan mungkin penyakit Parkinson.”
Prof. Hugo J. Bellen
