'Kimia spontan' dapat mendorong Alzheimer
Terlepas dari penelitian puluhan tahun, penyakit Alzheimer masih menyimpan banyak misteri. Sebuah studi baru-baru ini menanyakan apakah perubahan spontan pada kimia protein dapat membantu menjelaskan ciri-ciri neurologis Alzheimer.
Penyakit Alzheimer adalah bentuk demensia yang paling umum; saat ini mempengaruhi sekitar 5,5 juta orang di Amerika Serikat.
Sejauh ini, tidak ada obatnya, dan para peneliti masih mencoba memahami apa yang membuat Alzheimer berdetak.
Fokus utama penelitian medis adalah plak dan kekusutan, penanda berbasis protein dari otak Alzheimer.
Makalah terbaru, diterbitkan di ACS Central Science, menanyakan apakah fitur ini mungkin terjadi karena apa yang mereka sebut sebagai "kimia spontan".
Plak dan kusut
Plak terdiri dari protein yang disebut beta-amiloid. Biasanya, protein ini dibersihkan oleh sel, tetapi di otak penderita Alzheimer, ia menempel bersama dalam gumpalan di antara sel-sel saraf.
Protein yang disebut tau membentuk kusut neurofibrillary, yang berkembang di dalam sel otak. Tau dikaitkan dengan mikrotubulus, yang panjang, tipis, struktur tubular yang mendukung sel.
Pada Alzheimer, tau diubah, dan mikrotubulus tidak dapat terbentuk dengan benar; sebaliknya, mereka membentuk filamen bengkok.
Meskipun pemahaman yang relatif baik tentang penanda protein Alzheimer, masih belum jelas mengapa mereka berkembang.
Seperti yang dijelaskan oleh Prof. Ryan R. Julian, peneliti utama studi ini, “Teori dominan, berdasarkan penumpukan beta-amiloid, telah ada selama beberapa dekade, dan lusinan uji klinis berdasarkan teori tersebut telah dicoba, tetapi semuanya gagal. ”
Penyimpanan lisosom
Meskipun plak dan kusut hampir menjadi nama rumah tangga, aspek lain dari penyakit Alzheimer kurang dikenal: penyimpanan lisosom.
Lisosom, ditemukan di dalam sel, pada dasarnya adalah kantong enzim. Mereka bertindak sebagai sistem pembuangan limbah seluler dengan memotong protein tua atau rusak dan mengirimkan bagian-bagian komponennya untuk didaur ulang.
Kadang-kadang, lisosom gagal - jika mutasi genetik mengganggu pembangunan salah satu enzimnya, ini menghasilkan penyakit penyimpanan lisosom.
Dalam kondisi langka ini, protein memasuki lisosom untuk dipecah, tetapi karena enzim yang relevan rusak atau tidak ada, protein tetap tinggal di dalam lisosom, mencegahnya berfungsi. Sel mencatat kesalahan ini dan membuat lisosom baru. Jika itu juga gagal, prosesnya diulangi.
Seiring waktu, sel menjadi terisi dengan lisosom yang rusak dan mati. Jika ini terjadi pada neuron - yang tidak membelah - saat mereka mati, mereka tidak diganti.
“Otak orang yang memiliki gangguan penyimpanan lisosom […] dan otak orang yang menderita penyakit Alzheimer serupa, dalam hal penyimpanan lisosom.”
Prof. Ryan R. Julian
Menurut penulis penelitian, kesamaan ini termasuk "penyimpanan tubuh lisosom yang gagal secara produktif, akumulasi plak pikun, dan pembentukan kusut neurofibrillary."
Mereka melanjutkan, "Faktanya, pemindaian gambar mikroskop elektron dari penyimpanan lisosom (dalam neuron) hampir tidak dapat dibedakan antara kedua penyakit tersebut."
Kimiawi yang halus dan spontan
Para peneliti, dari University of California, Riverside, percaya bahwa beta-amyloid dan tau mengalami perubahan kimiawi yang mencegah lisosom memecahnya; secara khusus, mereka mengalami isomerisasi atau epimerisasi.
Dalam kedua perubahan kimiawi ini, yang dapat terjadi secara spontan, asam amino yang menyusun protein berubah.
Perubahannya tidak kentara, tetapi cukup untuk mencegah enzim yang sangat spesifik memecahnya. Prof. Julian menjelaskan bahwa itu "seperti mencoba memasukkan sarung tangan kiri ke tangan kanan Anda".
Perubahan kimiawi spontan kemungkinan besar terjadi pada protein berumur panjang, seperti yang terlibat dalam Alzheimer.
Meskipun para ilmuwan tahu bahwa beta-amiloid dan tau mengalami perubahan ini, menurut Prof. Julian, "Tidak ada yang pernah melihat apakah modifikasi ini dapat mencegah lisosom untuk memecah protein."
Yang penting, penyimpanan lisosom terjadi sebelum pembentukan plak, yang menurut penulis mengisyaratkan bahwa disfungsi lisosom mungkin memainkan peran kausal.
Isomer dan epimer
Dengan menggunakan spektrometri massa dan kromatografi cair, para ilmuwan menunjukkan bahwa versi beta-amiloid dan tau yang terisomerisasi atau diepimerisasi, seperti yang diperkirakan, tidak dipecah oleh enzim lisosom.
Mereka juga menjalankan tes pada lisosom sel tikus hidup. Sekali lagi, protein yang diubah secara kimiawi kebal terhadap kekuatan enzimatik lisosom.
“Protein berumur panjang menjadi lebih bermasalah seiring bertambahnya usia dan dapat menjelaskan penyimpanan lisosom yang terlihat pada penyakit Alzheimer […]. Jika kami benar, itu akan membuka jalan baru untuk pengobatan dan pencegahan penyakit ini. ”
Prof. Ryan R. Julian
Penulis berharap bahwa pendekatan baru ini, suatu hari nanti, dapat menghasilkan gelombang baru obat Alzheimer.
Prof Julian percaya bahwa penyimpanan lisosom dapat dicegah dengan mendaur ulang protein “sehingga mereka tidak duduk cukup lama untuk melalui modifikasi kimiawi ini. Saat ini, tidak ada obat yang tersedia untuk merangsang daur ulang ini. "
Studi ini menawarkan wawasan baru tentang bagaimana dan mengapa penyakit Alzheimer bisa dimulai. Tapi, karena ini adalah pertama kalinya sebuah penelitian menyelidiki penyimpanan lisosom dan perubahan kimiawi spontan pada tau dan beta-amiloid, perlu beberapa waktu sebelum mengarah pada intervensi yang efektif.
