Penyakit Alzheimer: Sel-sel kekebalan otak mungkin menawarkan target pengobatan baru
Salah satu ciri penyakit Alzheimer adalah penumpukan protein tau di otak. Sekarang, sebuah studi baru pada tikus mengusulkan bahwa sejenis sel kekebalan otak yang disebut mikroglia mendorong kerusakan jaringan yang terkait dengan penggumpalan tau.
Pemindaian otak orang dengan penyakit Alzheimer telah mengungkapkan bahwa kerusakan otak yang menyertai kelupaan dan kebingungan menjadi terlihat segera setelah tau kusut mulai melebur menjadi massa.
Baru baru ini Jurnal Kedokteran Eksperimental makalah menjelaskan bagaimana mikroglia menjadi aktif saat gumpalan tau mulai terbentuk.
Penulis penelitian juga menunjukkan bahwa menghilangkan mikroglia sangat mengurangi kerusakan terkait tau pada otak tikus yang dimodifikasi secara genetik untuk mengembangkan protein kusut.
Mereka menyarankan bahwa temuan tersebut menunjukkan cara baru untuk menunda demensia yang disebabkan oleh kerusakan otak terkait tau pada manusia.
“Jika Anda dapat menargetkan mikroglia dengan cara tertentu dan mencegahnya menyebabkan kerusakan,” kata penulis studi senior David M. Holtzman, profesor neurologi di Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis, MO, “Saya pikir itu akan menjadi cara yang sangat penting, strategis, dan baru untuk mengembangkan pengobatan. "
Protein beracun dan kerusakan jaringan otak
Alzheimer adalah suatu kondisi yang merusak jaringan otak. Meskipun para ilmuwan tidak yakin persis bagaimana bentuk umum demensia ini muncul, mereka memiliki dua tersangka utama dalam pandangan mereka: tau dan protein beta-amyloid.
Bukti otopsi telah mengungkapkan bahwa kebanyakan orang mengembangkan plak beta-amiloid dan tau kusut seiring bertambahnya usia. Namun, mereka yang mengidap penyakit Alzheimer tampaknya mengidap lebih banyak lagi. Selain itu, protein ini cenderung menumpuk dalam pola yang dapat diprediksi yang dimulai di area memori otak dan kemudian menyebar.
Pada otak yang sehat, protein tau mendukung fungsi neuron, yaitu sel saraf yang menyusun sistem komunikasi otak. Protein menstabilkan mikrotubulus, yang merupakan struktur yang membantu neuron mengangkut molekul dan nutrisi.
Namun, protein tau juga dapat berperilaku tidak normal dan terkumpul dalam gumpalan beracun yang mengganggu dan membunuh neuron.
Ini terjadi tidak hanya pada Alzheimer, tetapi juga pada kondisi otak progresif lainnya seperti ensefalopati traumatis kronis. Ini adalah kondisi yang sering terjadi pada petinju dan pemain sepak bola setelah berulang kali mengalami cedera kepala.
Studi baru menyangkut peran mikroglia dalam proses penggumpalan tau. Mikroglia adalah sel kekebalan yang berada di sistem saraf pusat (SSP) dan memandu pertumbuhan, perkembangan, dan fungsinya.
Peran mikroglia bermata dua
Dalam penelitian sebelumnya, Prof. Holtzman dan rekannya telah menemukan hubungan antara mikroglia dan tau yang tampaknya melindungi SSP: Mereka menemukan bahwa sel kekebalan memiliki kemampuan untuk membatasi pembentukan bentuk racun dari protein.
Namun, apa yang mereka lihat juga membuat mereka curiga bahwa hubungan itu bisa bermata dua.
Tampaknya upaya mikroglia untuk menghilangkan kusut tau pada tahap penyakit selanjutnya dapat membahayakan neuron tetangga.
Jadi, tim memutuskan untuk melihat lebih dekat hubungan mikroglia-tau menggunakan tikus yang diubah secara genetik yang menghasilkan tau manusia yang mudah terbentuk menjadi rumpun.
Tikus ini biasanya mengembangkan tau kusut pada usia 6 bulan dan menunjukkan gejala kerusakan otak sekitar 9 bulan.
Beberapa tikus juga membawa varian manusia APOE gen yang meningkatkan risiko seseorang terkena Alzheimer hingga 12 kali lipat. Tim sebelumnya telah menemukan varian ini, disebut APOE4, sangat meningkatkan toksisitas tau pada neuron.
Ketika tikus mencapai usia 6 bulan, para peneliti menyisihkan beberapa dan melengkapi makanan mereka selama 3 bulan dengan senyawa yang mengurangi mikroglia di otak. Mereka memberi sisanya sebuah plasebo sehingga mereka bisa membandingkan efeknya.
Adakah mikroglia penting untuk kerusakan otak?
Ketika tikus mencapai usia 9,5 bulan, para peneliti memeriksa dan membandingkan otak mereka. Mereka menemukan bahwa keberadaan mikroglia membuat perbedaan besar pada penyusutan otak.
Tikus dengan tau kusut dan beresiko tinggi APOE4 gen yang tidak menerima suplemen perusak mikroglia menunjukkan penyusutan otak yang parah.
Hasil ini menunjukkan bahwa mikroglia perlu ada agar kerusakan otak terjadi.
Sebaliknya, tidak adanya mikroglia akibat mengonsumsi suplemen menyebabkan hampir tidak ada penyusutan otak pada tikus yang rentan kusut dengan APOE4 gen risiko.
Selain itu, otak mereka terlihat sehat dan menunjukkan sedikit bukti tau beracun.
Tim juga menemukan tikus yang rawan kusut dengan dihapus APOE gen memiliki sedikit penyusutan otak dan menunjukkan sedikit tanda tau beracun.
Eksperimen lebih lanjut mengungkapkan hal itu APOE tampaknya memicu mikroglia. Begitu mereka aktif dengan cara ini, mikroglia kemudian mendorong perkembangan racun tau kusut yang menghancurkan jaringan otak, saran para peneliti.
'Microglia drive neurodegeneration'
"Microglia drive neurodegeneration," kata penulis studi pertama Yang Shi, Ph.D., seorang peneliti postdoctoral di laboratorium Prof. Holtzman, "mungkin melalui kematian neuronal yang disebabkan oleh peradangan."
“Tetapi meskipun demikian, jika Anda tidak memiliki mikroglia, atau Anda memiliki mikroglia tetapi tidak dapat diaktifkan, bentuk tau yang berbahaya tidak berkembang ke stadium lanjut, dan Anda tidak mengalami kerusakan neurologis,” dia menambahkan.
Hasil ini menunjukkan bahwa mikroglia memiliki peran kunci dalam degenerasi saraf dan dapat menjadi target yang berguna dalam pengobatan penyakit Alzheimer dan kondisi neurodegeneratif lainnya.
Meskipun senyawa yang digunakan tim untuk mengurangi mikroglia di otak tikus tidak akan cocok untuk digunakan pada manusia, senyawa ini dapat berfungsi sebagai titik awal untuk pengembangan obat.
Tantangannya adalah menemukan cara untuk menargetkan mikroglia pada titik di mana mereka mulai menyukai penyakit daripada kesehatan.
"Jika kita dapat menemukan obat yang secara khusus menonaktifkan mikroglia tepat pada awal fase degenerasi saraf penyakit, itu akan sangat berharga untuk dievaluasi pada orang-orang."
Prof. David M. Holtzman
