'Insektisida alami' membunuh sel kanker prostat yang sudah lanjut
Salah satu ciri kanker prostat stadium lanjut adalah kerusakan gen penekan tumor PTEN. Sekarang, setelah menyaring senyawa untuk efeknya pada sel yang kekurangan PTEN, para ilmuwan telah menemukan bahwa insektisida alami yang disebut deguelin dapat membunuh sel tersebut dengan mengganggu pasokan energinya.
Deguelin termasuk dalam kelas obat yang dikenal sebagai inhibitor mitokondria. Obat memblokir aksi mitokondria.
Mitokondria adalah kompartemen kecil di dalam sel yang mengubah glukosa dalam sel menjadi molekul adenosin trifosfat (ATP), yang berfungsi sebagai unit energi untuk memicu berbagai cara kerja sel.
Ilmuwan di Cold Spring Harbor Laboratory di New York menemukan bahwa mengobati sel yang kekurangan PTEN dengan beberapa jenis inhibitor mitokondria menyebabkan sel menggunakan glukosa dari lingkungannya untuk membuat ATP dan kemudian mengangkutnya ke mitokondria untuk mengawetkannya.
Seolah-olah sel tanpa PTEN, jelas pemimpin studi Lloyd Trotman, seorang profesor di Cold Spring Harbor Laboratory, didorong untuk "mengonsumsi glukosa dalam jumlah besar" untuk membantu mitokondria mereka bertahan. Mereka melakukan ini hingga kehabisan bahan bakar dan mati.
Para peneliti mendeskripsikan pekerjaan mereka - termasuk penggunaan model tikus genetika kanker prostat metastatik yang dikembangkan oleh kelompok Prof. Trotman - dalam sebuah makalah yang sekarang diterbitkan di jurnal tersebut. Laporan Sel.
Mereka menyarankan bahwa temuan mereka menunjukkan bahwa, dengan dosis yang tepat, penghambat mitokondria tertentu seperti deguelin - dan penghambat lain yang mereka identifikasi disebut rotenone - mungkin dapat membunuh sel kanker prostat tanpa merusak sel sehat.
Namun, mereka juga mencatat bahwa waktu dan kondisinya harus tepat - misalnya, obat tidak akan bekerja jika kadar glukosa tinggi.
"Harapannya adalah," jelas Prof Trotman, "bahwa pemberian obat-obatan ini dengan waktu yang tepat dapat menghasilkan jendela pembunuhan selektif yang jauh lebih baik."
Kanker prostat dan penekan tumor
Setelah kanker kulit, kanker prostat adalah kanker paling umum pada pria di Amerika Serikat, di mana, pada tahun 2017, diperkirakan 161.360 orang menemukan bahwa mereka mengidap penyakit tersebut.
Dalam sebagian besar kasus, kanker prostat didiagnosis sebelum penyakit mulai menyebar. Sementara kanker dalam keadaan terlokalisasi ini, jauh lebih mudah diobati, dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun mendekati 100 persen.
Namun, begitu kanker telah bermetastasis - yaitu, telah menyebar dan membentuk tumor baru di bagian lain tubuh - jauh lebih sulit untuk diobati.
Untuk pria yang didiagnosis dengan kanker prostat metastatik atau stadium lanjut, tingkat kelangsungan hidup rata-rata 5 tahun adalah 29 persen.
Dalam makalah studi mereka, penulis mencatat bahwa "ciri khas kanker prostat" adalah bahwa dua gen penekan tumor - PTEN dan p53 - tidak bekerja dengan baik karena mereka bermutasi.
Ketika gen penekan tumor bekerja dengan baik, mereka "memperlambat pembelahan sel," memperbaiki DNA yang rusak, dan memicu kematian sel terprogram.
Sebaliknya, gen penekan tumor yang rusak gagal menjalankan fungsi-fungsi ini dan menimbulkan sel-sel rusak yang dapat tumbuh secara tidak terkendali dan menyebabkan kanker.
Deguelin menghentikan perkembangan kanker
Prof Trotman dan rekannya menyarankan bahwa, dari 3 juta pria di AS yang menderita kanker prostat, "sekitar 100.000 membawa kanker dengan ko-mutasi [PTEN dan p53]."
Ini "mendorong" mereka untuk mencari obat yang mungkin bekerja secara khusus melawan kanker prostat yang membawa PTEN dan p53 yang bermutasi.
Namun, karena “beberapa penelitian” telah menunjukkan bahwa kehilangan hanya p53 tidak menyebabkan kanker prostat, mereka memutuskan untuk fokus pada PTEN.
Para peneliti memulai penelitian dengan menjalankan serangkaian percobaan menggunakan sel dengan dan tanpa PTEN.
Mereka menemukan bahwa deguelin memiliki kemampuan untuk membunuh kedua jenis sel, tetapi dosis yang dibutuhkan untuk membunuh sel dengan PTEN (model sel normal) adalah 500 kali lebih tinggi daripada dosis yang dibutuhkan untuk membunuh sel tanpa PTEN (model sel kanker).
Mereka juga menemukan bahwa obat tersebut memiliki efek yang jauh lebih kuat pada sel tanpa PTEN karena mitokondria mereka mengonsumsi ATP "alih-alih memproduksinya".
“Justru sebaliknya,” kata Prof Trotman, “tentang apa yang seharusnya dilakukan mitokondria. Mitokondria seharusnya menghasilkan ATP untuk sisa sel. "
Akhirnya, ketika mereka kemudian menguji deguelin pada model tikus dari kanker prostat metastatik “mematikan”, para peneliti menemukan bahwa itu menghentikan perkembangan kanker.
Obat membutuhkan kadar glukosa rendah
Para peneliti menyarankan bahwa "kerentanan" yang telah diidentifikasi oleh temuan mereka dalam sel-sel yang kekurangan PTEN dapat membuka jalan untuk "penargetan yang sangat selektif pada kanker prostat yang tidak dapat disembuhkan" menggunakan penghambat mitokondria.
Metformin, obat diabetes yang diresepkan secara luas, juga merupakan penghambat mitokondria dan sudah diuji dalam uji klinis sebagai pengobatan anti kanker.
Para penulis mencatat bahwa dalam kasus kanker prostat, pengobatan dengan metformin tampaknya mengurangi kematian akibat penyakit tetapi bukan insidennya.
“Ini menunjukkan,” mereka menambahkan, “bahwa metformin mungkin secara istimewa menargetkan agresif [kanker prostat],” dan saat ini ada percobaan yang mencoba untuk menemukan hal ini. Mereka mengusulkan bahwa temuan baru mereka "berkontribusi pada upaya ini".
Namun, mereka mencatat bahwa penelitian mereka juga menunjukkan bahwa salah satu kondisi yang diperlukan agar inhibitor mitokondria memiliki kekuatan "membunuh selektif maksimal" adalah "penipisan suplai glukosa sel tumor".
Ini menunjukkan perlunya skenario pengobatan yang berlawanan dengan diabetes, di mana metformin diambil tepat setelah makan ketika kadar glukosa darah tinggi.
Penulis menyimpulkan:
“Hasil kami malah menunjukkan bahwa selektivitas yang lebih besar dapat dicapai jika obat diberikan ketika kadar glukosa darah rendah.”
