Kanker payudara: Obesitas dapat menghambat beberapa pengobatan
Obesitas mungkin menjadi alasan beberapa kanker menjadi resisten terhadap obat yang dimaksudkan untuk menghentikan pembentukan pembuluh darah baru yang memicu pertumbuhan tumor, menurut penelitian terbaru yang dipimpin oleh Massachusetts General Hospital di Boston.
Dalam makalah yang sekarang diterbitkan di jurnal Ilmu Kedokteran Terjemahan, para peneliti menjelaskan bagaimana obesitas dan faktor molekuler yang terkait dengannya dapat meningkatkan resistensi terhadap penghambat anti-angiogenik pada kanker payudara.
Terapi anti-angiogenik - yang dirancang untuk mencegah pertumbuhan pembuluh darah yang memberi makan tumor - menunjukkan hasil yang beragam pada orang dengan kanker payudara dan kanker lainnya.
Diketahui juga bahwa obesitas meningkatkan risiko berbagai jenis kanker, termasuk kanker payudara.
Studi baru ini adalah yang pertama menunjukkan hubungan antara dua "observasi" ini. Ia juga menawarkan beberapa target molekuler yang mungkin meningkatkan respons terhadap pengobatan dengan penghambat anti-angiogenik.
“Secara kolektif,” jelas penulis utama studi Dr. Joao Incio, dari Departemen Onkologi Radiasi di Rumah Sakit Umum Massachusetts, “hasil klinis dan praklinis kami menunjukkan bahwa obesitas memicu resistensi terhadap terapi faktor pertumbuhan endotel anti-vaskular pada kanker payudara melalui produksi beberapa faktor inflamasi dan pro-angiogenik, tergantung pada subtipe kanker. "
"Menargetkan faktor resistensi ini," lanjutnya, "dapat meremajakan penggunaan terapi anti-angiogenik dalam pengobatan kanker payudara."
Angiogenesis dan penghambatannya
Angiogenesis adalah proses alami dalam tubuh yang memperbaiki dan menumbuhkan pembuluh darah. Beberapa sinyal kimiawi menstimulasi proses tersebut dan beberapa sinyal kimiawi menghalanginya. Kadar ini biasanya dijaga agar pembuluh darah dibuat hanya saat dan jika perlu.
Proses ini juga memainkan peran kunci dalam kanker. Tanpa suplai darah khusus, tumor tidak dapat tumbuh dan menyebar. Namun, mereka melakukannya karena mereka juga menghasilkan sinyal kimiawi yang memicu angiogenesis, menghasilkan pertumbuhan pembuluh darah yang membuat mereka tetap diberi oksigen dan nutrisi.
Inhibitor angiogenesis adalah obat yang dirancang untuk mengganggu sinyal kimiawi yang terlibat dalam angiogenesis. Salah satu obat ini memblokir faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), molekul pensinyalan yang memicu pertumbuhan pembuluh darah baru saat mengikat protein pada permukaan sel.
Namun, Dr. Incio dan koleganya menemukan bahwa obesitas “meningkatkan resistensi terhadap terapi penghambat VEGF” dengan mengubah sinyal kimiawi pada tumor. Mereka mencatat bahwa itu meningkatkan "interleukin-6 [IL-6] dan mungkin juga faktor pertumbuhan fibroblast 2 [FGF-2] di lingkungan mikro tumor."
Tim juga menemukan - dengan bantuan "model tikus kanker dengan dan tanpa obesitas" - bahwa resistansi terhadap penghambat VEGF dapat diatasi dengan menggunakan "terapi kombinasi yang tepat."
Obesitas, terapi anti-VEGF pada kanker payudara
Para peneliti memulai penyelidikan mereka dengan menganalisis hasil uji klinis yang menguji obat anti-VEGF bevacizumab, dengan dan tanpa kemoterapi, pada 99 orang dengan kanker payudara.
Hasil yang menjanjikan dari uji klinis awal telah menyebabkan percepatan persetujuan obat untuk pengobatan kanker payudara metastatik di Amerika Serikat. Tetapi persetujuan kemudian ditarik setelah penelitian selanjutnya tidak menemukan bukti manfaat bagi kelangsungan hidup jangka panjang.
Percobaan yang diselidiki oleh Dr. Incio dan rekannya telah menunjukkan bahwa bevacizumab hanya bermanfaat bagi sebagian kecil orang.
Ketika para peneliti menganalisis data percobaan, mereka menemukan bahwa orang dengan indeks massa tubuh (BMI) 25 atau lebih tinggi - yaitu, jika mereka termasuk dalam kategori kelebihan berat badan atau obesitas - memiliki tumor yang lebih besar ketika mereka didiagnosis.
Rata-rata, orang-orang ini memiliki tumor yang 33 persen lebih besar daripada mereka yang BMI-nya di bawah 25.
Selain itu, sampel jaringan dari orang yang memiliki lebih banyak lemak tubuh mengungkapkan bahwa tumor mereka memiliki suplai darah yang lebih kecil, yang diketahui dapat mengurangi efek kemoterapi.
Pemeriksaan lebih lanjut menunjukkan bahwa orang dengan BMI yang lebih tinggi memiliki tingkat sirkulasi dua molekul yang lebih tinggi: IL-6, yang memicu peradangan, dan FGF-2, yang mendorong angiogenesis.
Ada juga bukti bahwa faktor-faktor ini ada dalam sel lemak dan sel yang berdekatan dalam tumor.
Peran IL-6 dan FGF-2 pada model tikus
Pada tahap penelitian selanjutnya, para peneliti berusaha untuk mengkonfirmasi temuan ini pada model tikus kanker payudara, baik dengan atau tanpa obesitas. Mereka menggunakan dua model: satu kanker payudara yang positif untuk reseptor estrogen (ER), dan yang lainnya dari kanker payudara triple-negatif.
Mereka menemukan, dalam kasus tikus gemuk, bahwa lingkungan mikro tumor - yang mengandung banyak sel lemak dan memiliki kadar oksigen yang berkurang - merespons pengobatan anti-VEGF dengan buruk. Terlebih lagi, pada tingkat molekuler, respon berbeda tergantung pada subtipe kanker payudara.
Misalnya, pada tikus gemuk dengan kanker payudara ER-positif, sel lemak dan beberapa jenis sel kekebalan memiliki tingkat yang lebih tinggi dari beberapa molekul pro-inflamasi dan pro-angiogenik - termasuk IL-6.
Para peneliti menemukan bahwa ketika mereka memblokir IL-6 pada tikus obesitas ER-positif, tanggapan hewan terhadap terapi anti-VEGF meningkat dan cocok dengan tikus tanpa lemak.
Tikus obesitas dengan kanker payudara triple-negatif, di sisi lain, menunjukkan tingkat FGF-2 yang lebih tinggi tetapi tidak pada IL-6. Dalam kasus mereka, memblokir FGF-2 meningkatkan respons mereka terhadap pengobatan terhadap tikus tanpa lemak.
Memblokir salah satu molekul tersebut pada tikus kurus dengan salah satu jenis kanker payudara tidak meningkatkan respons mereka terhadap pengobatan anti-VEGF.
"Ini adalah studi pertama yang mengusulkan bahwa penanda seperti indeks massa tubuh dapat membantu mempersonalisasi terapi anti-VEGF, dengan blokade molekul seperti IL-6 atau FGF-2 untuk pasien kanker yang kelebihan berat badan atau obesitas."
Dr Joao Incio
Para ilmuwan mencatat bahwa beberapa penghambat dari dua jalur tersebut sudah tersedia. Misalnya, untuk menghambat FGF-2 dalam percobaan mereka, mereka menggunakan metformin obat diabetes yang banyak digunakan, yang telah menunjukkan harapan dalam memperlambat pertumbuhan beberapa jenis kanker.
