Mengapa beberapa kanker payudara menjadi kebal pengobatan?
Kebanyakan kanker payudara adalah reseptor estrogen-positif, yang berarti bahwa sinyal yang diterima dari estrogen, suatu hormon, mendorong pertumbuhan tumor. Untuk menghentikan penyebaran kanker ini, penghambat estrogen biasanya diresepkan. Tetapi apa yang terjadi ketika tumor mengembangkan resistensi pengobatan?
Studi menunjukkan bahwa "sekitar 70 persen" dari semua kanker payudara adalah reseptor estrogen-positif (ER-positif).
Jenis kanker ini biasanya diobati dengan obat-obatan - seperti tamoxifen dan fulvestrant - yang menurunkan kadar hormon atau menghambat reseptor estrogen untuk mencegah penyebaran tumor. Ini dikenal sebagai terapi endokrin.
Namun, sekitar sepertiga orang yang diobati dengan obat ini mengembangkan resistansi terhadap mereka, yang berdampak negatif pada peluang mereka untuk bertahan hidup. Mekanisme yang mendasari resistensi tumor terhadap terapi tidak dipahami dengan baik dan saat ini menjadi tantangan besar.
Namun, baru-baru ini, para spesialis dari Dana-Farber Cancer Institute di Boston, MA, telah membuat kemajuan yang signifikan dalam mengungkap apa yang sebenarnya terjadi pada tubuh orang-orang yang tidak berhasil dengan terapi endokrin.
Dr. Myles Brown - direktur Pusat Epigenetik Kanker Fungsional di Institut - dan rekannya menyelidiki bagaimana mutasi gen tertentu membuat sel kanker lebih tangguh, memfasilitasi metastasis. Penemuan mereka, para ilmuwan berharap, pada akhirnya dapat mengarah pada pendekatan yang lebih efektif untuk pasien yang tidak merespon pengobatan tradisional dengan baik.
Hasil studi tim dipublikasikan di jurnal Sel Kanker.
Mutasi yang menghambat pengobatan
Dalam studi sebelumnya, Dr. Rinath Jeselsohn - yang juga ikut memimpin penelitian baru - dan mantan tim melihat bahwa mutasi gen reseptor estrogen sel kanker sebagian besar bertanggung jawab atas resistensi kanker terhadap pengobatan.
Pada kesempatan itu, para ilmuwan mengamati mutasi ini pada tumor metastasis wanita yang telah menerima terapi endokrin dan tidak meresponnya.
Menindaklanjuti penemuan ini, Dr. Jeselsohn dan rekannya menganalisis mutasi ini menggunakan model laboratorium kanker payudara ER-positif, mencatat bahwa mereka mendukung resistensi kanker terhadap obat tamoxifen dan fulvestrant.
Studi baru mengungkapkan mekanisme tambahan yang sebelumnya tidak disadari oleh para peneliti.
Selain memungkinkan tumor untuk beradaptasi dengan kekurangan estrogen, mutasi genetik juga bertanggung jawab untuk mengaktifkan gen yang akan memungkinkan tumor kanker menyebar lebih jauh.
Mutasi semacam itu - yang memungkinkan gen memperoleh fungsi yang mengejutkan dan baru - disebut sebagai mutasi neomorfik.
Oleh karena itu, efek mutasi genetik ada dua, memungkinkan tumor kanker melakukan dua “jalur serangan” yang berbeda pada saat yang bersamaan.
“Meskipun terapi obat memilih tumor yang dapat tumbuh tanpa estrogen,” jelas Dr. Brown, “mutasi juga memberikan keuntungan metastasis pada tumor.”
Terapi gabungan untuk kanker resisten
Begitu mereka mencatat efek mutasi pada tumor kanker payudara, Dr. Brown dan rekan-rekannya beralih ke alat pengeditan gen modern - yaitu, CRISPR-Cas9 - untuk menunjukkan dengan tepat gen mana yang menjadi inti dari perubahan terkait reseptor estrogen.
Ini mengungkapkan bahwa satu gen khususnya, yang disebut CDK7, mungkin cocok sebagai target pengobatan kanker baru. Gen ini biasanya mengkode enzim cyclin-dependent kinase 7.
Dr. Brown dan tim menaruh perhatian khusus pada potensi gen ini sebagai target karena penelitian yang ada telah menemukan cara untuk memblokir ekspresi CDK7.
Nathanael Grey, juga dari Dana-Farber Cancer Institute, bereksperimen dengan penghambat CDK7 beberapa tahun lalu. Penghambat eksperimental ini disebut THZ1, dan ini menunjukkan potensi sebagai bantuan untuk obat fulvestrant.
Kombinasi fulvestrant dan THZ1 efektif baik dalam kultur sel kanker payudara ER-positif maupun pada model hewan dari penyakit tersebut, memperlambat pertumbuhan tumor secara signifikan.
Dr. Brown dan rekan-rekannya percaya bahwa dengan menggabungkan dua dan dua, seolah-olah, melalui temuan gabungan dari semua studi ini yang dipimpin oleh Dana-Farber Cancer Institute, spesialis mungkin dapat merancang pengobatan yang efektif untuk kanker payudara ER-positif. yang tidak menanggapi terapi endokrin saja.
“Hasil ini mendukung potensi kombinasi ini sebagai strategi terapeutik untuk mengatasi resistensi endokrin yang disebabkan oleh mutan ER,” saran para peneliti.
Dr. Jeselsohn dan rekannya saat ini sedang mencoba mengembangkan penghambat CDK7 yang sesuai, dan mereka "berharap dapat menguji obat ini dan mengembangkan uji klinis untuk pasien dengan kanker payudara metastasis ER-positif."
