Alzheimer: Gen umum menjelaskan mengapa beberapa obat gagal
Pemahaman baru tentang varian gen tertentu dapat membantu menjelaskan mengapa beberapa obat Alzheimer bekerja pada orang tertentu tetapi mungkin gagal pada orang lain. Penemuan ini menyerukan pendekatan yang lebih personal untuk pengujian obat.
Awal tahun ini, sebuah penelitian yang dipimpin oleh Dr. Kinga Szigeti, Ph.D., yang merupakan direktur Pusat Penyakit dan Gangguan Memori Alzheimer di Universitas Buffalo, NY, menemukan sebuah gen kunci yang membantu menjelaskan mengapa beberapa obat Alzheimer menunjukkan menjanjikan pada model hewan tetapi gagal pada manusia.
Gen tersebut disebut CHRFAM7A, dan itu khusus untuk manusia, meskipun hanya 75% orang yang memilikinya. Ini adalah apa yang disebut gen fusi - yaitu, fusi antara gen yang mengkode reseptor untuk neurotransmitter asetilkolin, dan sejenis enzim yang disebut kinase.
Asetilkolin memainkan peran kunci dalam memori dan pembelajaran, dan para peneliti telah lama mengaitkannya dengan perkembangan Alzheimer.
Gen fusi CHRFAM7A menyandikan “reseptor asetilkolin nikotinik [alfa] 7,” tetapi karena hal itu hanya terjadi pada manusia, obat-obatan yang menargetkan reseptor alfa-7 telah terbukti berhasil dalam model hewan praklinis tetapi tidak pada model manusia.
Penelitian sebelumnya oleh Dr. Szigeti dan timnya menunjukkan bahwa CHRFAM7A memiliki efek modulasi pada penyerapan protein beta-amiloid, yang merupakan ciri khas Alzheimer. Namun, penelitian sebelumnya ini dilakukan pada kultur jaringan.
Dalam studi terbaru, Dr. Szigeti dan timnya melihat bagaimana gen ini mempengaruhi efektivitas obat pada manusia.
Para peneliti mempresentasikan temuan mereka di Konferensi Internasional Asosiasi Alzheimer, yang berlangsung di Los Angeles, CA.
Gene menjelaskan mengapa beberapa obat gagal
Dr. Szigeti menjelaskan bahwa gen CHRFAM7A hadir dalam dua varian: satu yang berfungsi dan satu yang tidak diterjemahkan menjadi protein. "Ini membagi populasi 1-ke-3 antara non-operator dan operator," kata peneliti.
Dia juga menjelaskan bahwa 3 dari 4 obat Alzheimer yang sekarang tersedia menargetkan semua reseptor asetilkolin.
Namun, obat yang secara khusus menargetkan reseptor alfa-7 asetilkolin sejauh ini gagal pada manusia.
“Karena gen fusi manusia ini tidak ada dalam model hewan dan sistem skrining yang digunakan untuk mengidentifikasi obat, 75% pasien Alzheimer yang membawa gen ini cenderung kurang mendapat manfaat dan karenanya berada dalam posisi yang dirugikan.”
Dr. Kinga Szigeti
“Ini mungkin menjelaskan kesenjangan translasi,” lanjutnya.
Mengapa kita membutuhkan obat yang lebih dipersonalisasi
“Dengan penelitian ini, kami membandingkan efek penghambat kolinesterase pada pasien yang membawa atau tidak membawa gen ini,” kata Dr. Szigeti.
Tim tersebut menggunakan data dari studi kohort selama 10 tahun yang dilakukan oleh Konsorsium Penelitian dan Perawatan Alzheimer Texas, yang melibatkan 345 orang dengan Alzheimer.
“Orang yang tidak memiliki gen [CHRFAM7A] merespons lebih baik terhadap obat yang tersedia sekarang,” Dr. Szigeti melaporkan. "Pekerjaan kami menegaskan bahwa Alfa 7 adalah target yang sangat penting untuk mengobati Alzheimer, tetapi model yang tepat - model manusia - harus digunakan saat menguji obat baru," tambahnya.
Dengan kata lain, satu obat dapat bekerja dengan baik untuk 25% penderita Alzheimer, tetapi gagal pada 75% sisanya, dan sebaliknya. Ini menunjukkan bahwa pendekatan yang lebih dipersonalisasi diperlukan saat merawat Alzheimer dan skrining untuk kemungkinan obat baru.
“Penelitian ini memberikan bukti konsep bahwa karena mekanisme yang berbeda bekerja di Alzheimer pada pasien yang berbeda, kami perlu mengembangkan perawatan yang lebih dipersonalisasi yang akan terbukti lebih efektif pada individu.”
Dr. Kinga Szigeti
Para peneliti menekankan fakta bahwa studi mereka hanyalah bukti konsep dengan keterbatasannya sendiri, dan bahwa peneliti perlu melakukan uji coba double-blind secara acak untuk mengkonfirmasi hasil.
