Alzheimer: Apa yang menyebabkan kerusakan sel otak?
Para ilmuwan telah menemukan mekanisme di mana protein otak beracun yang merupakan ciri khas penyakit Alzheimer dapat merusak neuron, atau sel-sel otak.
Tim di Grenoble Institute of Neurosciences di Prancis yang membuat penemuan juga menyarankan cara potensial untuk melucuti mekanisme tersebut selama tahap awal penyakit.
Studi tersebut menyangkut fungsi duri dendritik, yang merupakan struktur kecil di bagian percabangan sel otak yang menerima sinyal dari sel otak lain.
Tampaknya beta-amiloid, protein beracun yang menumpuk di otak orang dengan penyakit Alzheimer, memicu mekanisme yang mengganggu fungsi duri dendritik.
Mekanisme tersebut menonaktifkan protein yang disebut cofilin 1, dan aktivitas protein ini sangat penting untuk fungsi duri dendritik yang sehat.
Itu Jurnal Ilmu Saraf baru-baru ini menerbitkan makalah studi tentang penelitian tersebut.
Ini menjelaskan bagaimana tim menggunakan sampel jaringan otak dari model tikus dan orang dengan penyakit Alzheimer untuk sampai pada temuan mereka.
Temuan utama adalah bahwa paparan peptida beta-amiloid, yang merupakan bahan penyusun protein beracun, menyebabkan peningkatan bentuk cofilin 1 yang tidak aktif.
“Terlebih lagi,” kata rekan penulis studi José Martínez-Hernández, Ph.D., yang sekarang bekerja di Departemen Biokimia dan Biologi Molekuler di Universitas Negara Basque di Spanyol, “peptida beta-amiloid menyebabkan lebih sedikit duri dalam jangka panjang; ketika mereka tidak lagi berfungsi, mereka secara bertahap hilang seiring waktu. "
Penyakit Alzheimer merusak koneksi otak
Alzheimer adalah penyakit otak yang tidak dapat disembuhkan yang semakin memburuk dari waktu ke waktu. Ini adalah penyebab paling umum dari demensia.
Penyakit tersebut mengikis kemampuan untuk mengingat, berpikir, dan melakukan tugas-tugas sederhana, hingga penderita Alzheimer tidak dapat lagi merawat dirinya sendiri. Kebanyakan orang mulai mengalami gejala di usia pertengahan 60-an.
Menurut National Institute on Aging, para ahli percaya bahwa ada lebih dari 5,5 juta orang yang hidup dengan penyakit Alzheimer di Amerika Serikat.
Bentuk demensia yang berbeda memiliki ciri khas yang berbeda pula. Pada penyakit Alzheimer, ciri pembeda termasuk penumpukan racun beta-amiloid dan protein lain yang disebut tau dan hilangnya koneksi antar neuron.
Neuron mengirimkan informasi di otak dan membawa sinyal dari otak ke bagian tubuh lain, seperti organ dan otot.
Miliaran neuron di otak berkomunikasi satu sama lain dengan mengirim dan menerima pesan kimiawi melalui "struktur khusus" yang dikenal sebagai sinapsis. Struktur-struktur ini datang dan pergi serta menguat dan melemah, tergantung pada pengalaman.
Otak menyimpan informasi jangka panjang dengan mengubah kimia dan struktur sinapsis. Para ilmuwan percaya bahwa sifat sinapsis yang dinamis dan berfluktuasi mendukung memori dan pembelajaran.
Sinapsis, duri dendritik, dan sitoskelet
Ketika informasi, dalam bentuk pembawa pesan kimiawi, bergerak melintasi sinaps dari satu sel otak ke sel otak lainnya, struktur bercabang yang disebut dendrit membawa sinyal ke neuron penerima.
Duri dendritik adalah tonjolan kecil pada struktur percabangan yang secara aktif menerima sinyal dari sel otak lain.
Penelitian terbaru mengungkapkan bagaimana, di jaringan otak yang terkena penyakit Alzheimer, beta-amiloid beracun merusak sinapsis dengan mengurangi aktivitas protein cofilin 1 di duri dendritik.
Sel-sel otak memiliki sitoskeleton yang tidak hanya menopang struktur tiga dimensinya tetapi juga bertanggung jawab atas pengangkutan dinamis zat-zat di dalam sel.
Sitoskeleton memiliki kemampuan ini karena terdiri dari filamen aktin yang sangat aktif, yang, seperti dijelaskan Martínez, "berlabuh tetapi terus bergerak seolah-olah seperti eskalator".
Cofilin 1 memecah filamen menjadi unit aktin terpisah, "tugas yang membuat dinamika tetap aktif," tambahnya.
Menonaktifkan cofilin 1 merusak duri dendritik
Fosforilasi, atau penambahan gugus fosforil, ke cofilin 1, membuat protein menjadi tidak aktif.
Para peneliti mengamati bagaimana paparan peptida beta-amiloid dalam sel otak yang dibudidayakan menyebabkan lebih banyak cofilin terfosforilasi 1. Hal ini mengurangi dinamisme filamen aktin dan, pada gilirannya, mengganggu kemampuan duri dendritik untuk menerima sinyal.
Penyelidikan lebih lanjut mengungkapkan bahwa enzim yang disebut Rho-terkait protein kinase (ROCK) dapat menjadi target untuk mengurangi fosforilasi cofilin 1. Enzim mengaktifkan dan menonaktifkan molekul lain melalui fosforilasi.
Pengujian dengan obat yang disebut Fasudil yang memblokir ROCK menunjukkan bahwa obat tersebut membalikkan efek yang diamati tim pada filamen aktin.
Martínez mengatakan bahwa temuan studi mendukung gagasan bahwa menargetkan ROCK dan cofilin 1 selama tahap awal penyakit Alzheimer berpotensi mencegah kerusakan yang ditimbulkan beta-amiloid pada duri dendritik dan sinapsis.
Dia menyarankan bahwa penelitian lebih lanjut tentang obat-obatan yang "secara khusus menghentikan fosforilasi" cofilin 1 dalam sel otak bisa menjadi jalan yang menjanjikan untuk menemukan pengobatan penyakit Alzheimer yang baru.
“Kami belum menemukan mekanisme aksi, tetapi kami mengkonfirmasi bahwa penghambatan jalur fosforilasi cofilin 1 mencegah paparan peptida beta-amiloid yang menyebabkan deaktivasi protein dan efek konsekuensinya pada sitoskeleton duri dendritik. ”
José Martínez-Hernández, Ph.D.
