Pendekatan baru dapat menyelamatkan sel-sel otak dalam penyakit neurodegeneratif
Penyakit neurodegeneratif, seperti Alzheimer dan Huntington, berbagi mekanisme kerusakan sel otak yang dapat menawarkan target baru untuk pengobatan, menurut penelitian baru pada sel manusia dan tikus.
Baru baru ini Alam Neuroscience studi menjelaskan bagaimana para peneliti menemukan mekanisme dan bagaimana hal itu menyebabkan kematian neuron, atau sel saraf.
“Kami telah mengidentifikasi cara baru yang potensial untuk mengurangi kematian sel saraf pada sejumlah penyakit yang ditandai dengan kehilangan tersebut,” kata penulis studi senior Daria Mochly-Rosen, Ph.D., seorang profesor kimia dan biologi sistem di Stanford University School Kedokteran, di California.
Mekanismenya melibatkan mikroglia dan astrosit, dua jenis sel yang biasanya membantu melindungi neuron, atau sel saraf.
Mikroglia dan astrosit adalah sel glial, sejenis sel yang pernah dianggap ilmuwan sebagai "perekat sistem saraf".
Namun, itu tidak lagi menjadi masalah, karena para peneliti semakin menemukan bahwa sel glial memainkan peran penting dalam perkembangan dan fungsi otak.
Di antara banyak pekerjaan yang dipenuhi astrosit adalah menentukan jumlah dan lokasi koneksi yang dibuat neuron satu sama lain. Sel glial ini juga melepaskan berbagai bahan kimia, seperti faktor pertumbuhan dan zat penting untuk metabolisme.
Sementara itu, mikroglia terus mencari tanda-tanda kerusakan jaringan dan membersihkan agen yang mungkin menyebabkannya, termasuk patogen penyakit dan fragmen atau puing-puing dari neuron.
Sel glial dan penyakit neurodegeneratif
Penumpukan protein beracun di dalam sel otak sekarang menjadi ciri khas penyakit neurodegeneratif, seperti Alzheimer, Huntington, dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
Penumpukan protein beracun menghentikan sel saraf bekerja dengan baik dan akhirnya memicu kematiannya.
Dalam makalah studi mereka, penulis juga menjelaskan fitur lain yang kurang terkenal dari penyakit neurodegeneratif. Fitur ini adalah aktivasi sel glial "ke keadaan yang memicu peningkatan sekresi faktor proinflamasi".
Aktivasi sel glial ini, pada gilirannya, mengarah pada serangkaian proses yang juga merusak neuron. Ilmuwan menyebut kumpulan mekanisme ini "peradangan saraf."
Para peneliti menduga bahwa pemicu peradangan saraf oleh sel glial adalah adanya puing-puing dari neuron.
Penelitian pada hewan, misalnya, telah menunjukkan bahwa, setelah cedera otak, mikroglia dapat mengaktifkan astrosit ke dalam keadaan yang disebut A1 dan menyebabkan kerusakan lebih lanjut dan kematian pada neuron.
Namun, pemicu mekanisme ini tidak jelas, seperti apakah ada senyawa yang dapat menghentikan astrosit memasuki keadaan hiperaktif A1. Ini adalah pertanyaan-pertanyaan yang ingin dijawab oleh studi baru.
Mitokondria dan perilaku tak terduga mereka
Dalam memeriksa mikroglia, para peneliti menunjukkan bahwa lingkaran setan peradangan yang merusak juga dapat berkembang ketika tidak ada potongan neuron untuk dibersihkan. Jadi, mereka pergi mencari pemicu. Mereka menemukannya dalam bentuk perilaku mitokondria yang aneh.
Mitokondria adalah pembangkit tenaga listrik kecil di dalam sel yang menghasilkan energi bagi sel untuk membuat protein dan menjalankan berbagai fungsinya. Sebuah sel biasa dapat mengandung ribuan mitokondria.
Yang mengejutkan, tim menemukan bahwa komponen sel kecil ini tampaknya dapat mengirim sinyal kematian antar sel.
Mitokondria berada dalam keadaan dinamis terus-menerus dengan perubahan ukuran, bentuk, dan lokasi di dalam sel. Mereka memecah dan menyusun kembali dalam proses fisi dan fusi konstan, dan keseimbangan antara kedua proses ini dapat menentukan seberapa baik fungsi mitokondria di dalam sel.
Fusi yang terlalu banyak menyebabkan mitokondria kehilangan kegesitannya; terlalu banyak fisi, dan mereka menjadi terlalu terfragmentasi untuk berfungsi.
Tampaknya protein toksik di balik penyakit neurodegeneratif dapat memicu hiperaktif pada Drp1, enzim yang diperlukan untuk menjaga keseimbangan fisi-fusi di mitokondria.
Dalam studi sebelumnya, Mochly-Rosen dan timnya menemukan bahwa pengobatan dengan peptida, atau protein kecil, P110, dapat mengurangi fisi mitokondria dan kerusakan sel akibat yang diinduksi oleh Drp1 hiperaktif.
Mengurangi peradangan dan kematian neuron
Dalam studi baru, para peneliti menemukan bahwa mengobati tikus selama beberapa bulan dengan P110 mengurangi aktivitas mikroglia dan astrosit serta peradangan di otak hewan.
Dalam eksperimen lebih lanjut menggunakan sel yang dikultur, tim menemukan bahwa mikroglia dan astrosit dapat mengeluarkan mitokondria yang rusak ke lingkungan mereka dan ini dapat merusak serta membunuh neuron. Eksperimen ini juga menunjukkan bahwa P110 dapat memblokir ini.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel sehat juga dapat mengeluarkan mitokondria, dan ini tidak membahayakan. Namun, mikroglia dan astrosit yang meradang mengeluarkan mitokondria yang rusak, yang mematikan bagi neuron di sekitarnya.
Tim menemukan bahwa P110 mampu memblokir fragmentasi mitokondria di dalam mikroglia dan astrosit cukup untuk secara signifikan mengurangi kematian neuron.
Para peneliti kini melanjutkan penyelidikan mereka untuk mencari tahu persis bagaimana kerusakan mitokondria yang dikeluarkan dari sel glial memicu kematian neuron.
